《中华消化杂志》为中国科学技术协会主管、中华医学会主办、上海市医学会承办的消化专业学术期刊，为中国自然科学核心期刊、中国核心学术期刊、中国科技论文统计源期刊、中国科学引文数据库来源期刊。
创刊40年来，《中华消化杂志》先后多次荣获“中国百种杰出学术期刊”“中国精品科技期刊”“华东地区优秀期刊”“中华医学会理事会优秀期刊”“上海市科协报刊评比一等奖”“中国科协优秀期刊三等奖”等多项荣誉，稳居中国学术期刊的第一方阵。
《中华消化杂志》于年全年围绕“庆祝创刊40周年”主题安排期刊内容和开展学术活动，设专栏回顾消化学科与《中华消化杂志》互促发展的40年历程，编撰制作纪念画册，并拟于年9月举办创刊40周年纪念大会。
◆◆◆◆◆
生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见
中国炎症性肠病诊疗质控评估中心
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组
通信作者：陈旻湖，医院消化内科，广州，Email:chenminhu
mail.sysu.edu.cn，--；吴开春，空*医院消化科，西安，Email:kaicwufmmu.edu.cn，-
Consensusonbiologicalagentsintreatingpatientswithinflammatoryboweldisease
InflammatoryBowelDiseaseQualityControlCenter,InflammatoryBowelDiseaseGroup，ChineseSocietyofGastroenterology，ChineseMedicalAssociation
Correspondingauthor：ChenMinhu,DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou,China,Email:chenminhu
mail.sysu.edu.cn，Tel：-20--；WuKaichun,NationalClinicalResearchCenterforDigestiveDiseasesandXijingHospitalofDigestiveDiseases,AirForceMedicalUniversity,Xi′an,China,Email:kaicwufmmu.edu.cn,Tel:-29-本文来源
《中华消化杂志》年6月第41卷第6期-页
引用本文
中文：中国炎症性肠病诊疗质控评估中心，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见［J］.中华消化杂志,,41(6):-.
DOI:10./cma.j.cn-0304-.
英文：InflammatoryBowelDiseaseQualityControlCenter,InflammatoryBowelDiseaseGroup，ChineseSocietyofGastroenterology，ChineseMedicalAssociation.Consensusonbiologicalagentsintreatingpatientswithinflammatoryboweldisease［J］.ChinJDig,,41(6):-.
DOI:10./cma.j.cn-0304-.
摘要
生物制剂在IBD治疗中的应用越来越广泛。随着被批准应用的种类逐渐增多，如何合理、有效、安全地使用各种生物制剂是临床医师面临的新挑战。为了更好地指导我国IBD生物制剂的规范化使用，中国炎症性肠病诊疗质控评估中心联合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组共同组织我国相关领域多名专家对生物制剂治疗IBD的适应证、禁忌证、疗效证据、用药前机会性感染疾病筛查和预防、使用方法、疗效监测、特殊人群使用和安全性等多方面进行讨论，最终达成共识意见，以期为IBD生物制剂的规范化使用提供指导。
Abstract
Biologicalagentshavebeenincreasinglyusedinthetreatmentofinflammatoryboweldisease(IBD)inChina.Asthetypesofbiologicsandapprovedindicationsgraduallyincrease,therationale,effectiveandsafeuseofvariousbiologicalagentsalsoposenewchallengestoclinicians.TostandardizeuseofbiologicalagentstotreatIBD,InflammatoryBowelDiseaseQualityControlCenterandInflammatoryBowelDiseaseGroup,ChineseSocietyofGastroenterology,ChineseMedicalAssociationorganizedexpertstoformulatethisguidanceincludingindications,contraindications,effectiveness,screeningandpreventingopportunisticinfections,responsemonitoring,issuesforspecialpopulationandsafety.ThisconsensusisexpectedtofacilitatethestandarduseofbiologicsinpatientswithIBDinChina.
关键词
炎症性肠病；治疗；生物制剂；专家意见
Keywords
Inflammatoryboweldisease;Treatment;Biologicalagents;Expertconsensus
DOI：10./cma.j.cn-0304-
生物制剂已广泛应用于IBD的治疗。年我国引进首个生物制剂抗TNF-α单克隆抗体［英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）］用于CD的治疗。年IFX的适应证扩大到UC，随后阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）也相继被批准用于IBD的治疗，使临床医师和IBD患者有了更多的选择。为了更好地指导临床医师规范使用生物制剂，中华医学会消化病学分会组织IBD领域相关专家撰写了本建议意见，希望对广大临床医师的临床实践有所帮助。
IFX
IFX是抗TNF-α人鼠嵌合体免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）G1单克隆抗体，可结合可溶性和跨膜性的TNF-α，从而发挥阻断炎症、改善IBD病情的作用。年美国FDA批准IFX用于CD的治疗，目前全球已累计治疗约万例患者［1］。我国于年批准IFX用于CD的治疗，年批准其用于UC的治疗［2］。
一、适应证
IFX在我国获批的适应证包括成人CD、瘘管型CD、儿童和青少年CD、成人UC［2］。
1.成人CD：对于接受传统治疗［如糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂等］效果不佳或不能耐受上述药物治疗的中至重度活动性CD成人患者，IFX可用于诱导和维持缓解。
2.瘘管型CD：CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。
3.儿童和青少年CD：IFX可用于中至重度活动性CD、瘘管型CD或伴有严重肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病等）的6~17岁儿童和青少年患者的诱导和维持缓解。
4.成人UC：接受传统治疗效果不佳、不耐受或有禁忌的中至重度活动性UC成人患者，活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑等）者。
基于临床研究证据，依据国际共识意见，并结合我国实际使用经验，《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年，北京)》［3］提出对于确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，建议早期使用IFX治疗。预后不良高危因素包括①合并肛周病变；②病变范围广泛（病变累及肠段长度累计＞cm）；③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄＜40岁；⑤首次发病即需要激素治疗。对于有≥2个高危因素的患者，宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗［3］。
《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》［4］建议6~17岁儿童和青少年患者，如具有以下危险因素应早期一线使用IFX进行诱导缓解:①内镜下深溃疡；②经充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动；③病变广泛；④明显生长迟缓，身高Z评分－2.5分；⑤合并严重骨质疏松症；⑥起病时即存在炎症性狭窄或穿孔；⑦严重肛周病变。
合并肛周病变是CD预后不良和术后复发的危险因素，需要更积极地干预。《炎症性肠病外科治疗专家共识》［5］推荐IFX作为复杂性肛瘘的一线治疗药物，在肛周脓肿经充分外科引流和抗感染治疗的前提下，应尽早使用。
年美国胃肠病学院（AmericanCollegeofGastroenterology，ACG）指南建议对于中至重度活动性UC可将生物制剂（抗TNF-α单克隆抗体、抗整合素单克隆抗体等）和激素作为“平行选择”，但未建议必须先于生物制剂使用激素、免疫抑制剂等传统药物。其中对于既往未接受过生物制剂治疗的UC患者，IFX可作为一线推荐的生物制剂之一［6-7］。
急性重度溃疡性结肠炎（acutesevereulcerativecolitis,ASUC）患者在静脉使用足量激素治疗3~5d无效时，可考虑转换为IFX治疗，IFX是较为有效的挽救治疗措施［3,8］。
吸烟、既往肠切除史、初次手术指征为穿透性病变，以及合并肛周病变是CD术后复发和再发的独立危险因素。对于术后复发高风险的患者，IFX早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发［5］。
对抗生素或局部激素治疗无应答的慢性顽固性储袋炎，尤其是CD样储袋炎，可以使用IFX治疗［5］。
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICPi）如程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）抗体导致的激素依赖或难治性结肠炎，静脉使用激素3~5d内无效的患者，若无禁忌证可考虑转换为IFX治疗［9］。
二、禁忌证
IFX治疗前应排除以下禁忌证：①对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何成分过敏的患者；②活动性结核病或其他活动性感染（包括脓*症、脓肿、机会性感染等）的患者；③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）的患者［2］。
三、疗效证据
年Targan等［10］关于IFX治疗CD的临床研究结果表明，其诱导治疗中至重度活动性CD患者4周的临床应答率为81%，安慰剂组为17%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。ACT（activeulcerativecolitistrial）Ⅰ/Ⅱ研究证实,IFX能快速诱导中至重度UC患者实现临床应答，8周的临床应答率分别为69.4%和64.5%［11］。其后ACCENT（Crohn′sdiseaseclinicaltrialevaluatinginfliximabinanewlong-termtreatmentregimen）-Ⅰ研究表明,IFX能更好地实现黏膜愈合的治疗目标，对于IFX诱导治疗实现应答的CD患者，维持治疗54周时完全黏膜愈合率达46%［12］。IFX治疗儿童CD的疗效与成人CD相当，REACH研究[randomized,multicenter,open-labelstudytoevaluatethesafetyandefficacyofanti-TNF-αchimericmonoclonalantibody(infliximab,REMICADE?)inpediatricsubjectswithmoderate-to-severeCrohn′sdisease]显示IFX治疗儿童CD患者第10周的临床应答率为88.4%［13］。IFX对于瘘管型CD和并发肠外表现的IBD患者具有明确疗效［14］。ACCENT-Ⅱ研究显示，瘘管型CD患者接受IFX治疗后54周的瘘管完全愈合率为36%［15］。IFX用于静脉使用激素抵抗的ASUC挽救治疗能够显著降低3个月结肠切除率（29%比67%，P=0.）［16］。IFX能有效预防术后内镜复发（30.6%比60.0%，P0.01）［17］。以上大型注册研究和上市后真实世界研究数据均提示IFX能实现诱导和维持缓解，减轻肠道损伤，降低IBD相关住院和手术的发生率，改善患者生活质量［13,18-19］。
四、用药前机会性感染疾病筛查和预防
应用IFX前建议对机会性感染疾病进行筛查，以期避免用药后发生不良事件，具体参见《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》［20］。
我国是结核病高发地区，用药前筛查和预防结核病尤其重要。应在用药前详细询问结核病史、结核病接触史，检查应包括胸部影像学和结核菌素试验。有条件者建议行结核分枝杆菌特异性T细胞酶联免疫斑点试验或γ干扰素释放试验。诊断为活动性结核感染的患者避免使用IFX，潜伏结核感染的患者在IFX治疗前建议给予1或2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，使用IFX治疗时继续用该抗结核方案6~9个月。陈旧性结核患者在IFX治疗期间是否予预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。在IFX治疗期间，应至少每年评估结核病风险，治疗期间一旦出现活动性结核应立即停用IFX并进行规范抗结核治疗［20-21］。
IFX治疗前应筛查血清HBV标志物和肝功能，并对乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg）阳性、乙型肝炎核心抗体阳性者定量检测HBV-DNA。高病*载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能无异常的患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病*治疗，推荐在IFX治疗前2周开始并持续至IFX停用后至少6个月，建议选用强效低耐药的抗病*药物如恩替卡韦或替诺福韦。对HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体阳性的患者，若HBV-DNA阳性，也需进行预防性抗病*治疗。若HBV-DNA阴性，在IFX治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBV-DNA，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病*治疗。如HBV血清学标志物均阴性，推荐于IFX治疗前接种HBV疫苗［20-21］。
五、使用方法
第0、2、6周以IFX5mg/kg静脉输注作为诱导缓解，以后每隔8周1次以相同剂量作为维持缓解，根据疗效和药物浓度监测调整使用间期和剂量。
目前尚缺乏足够证据显示明确的停用IFX的时机。研究表明规律使用IFX可减少IFX失应答和不良反应的发生，推荐给予条件许可的有效患者长期维持治疗［22］。对使用IFX且处于稳定期的IBD患者，转换其他生物制剂或生物类似物的风险-获益尚缺乏长期研究证据支持［23］。
SONIC（studyofpatientswithCrohn′sdiseasenaivetoimmunomodulatorsandbiologictherapy）和UC-SUCCESS研究均显示IFX联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂能提高IBD患者临床缓解和黏膜愈合率［24-25］。因此，多个指南均建议除非有制衡因素（如年轻男性或老年患者等），推荐IFX治疗早期联合使用免疫抑制剂［6,21,26］。
治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）有助于优化药物使用。当出现IFX失应答时，可测定药物谷浓度和抗药抗体效价，并根据检测结果优化IFX剂量或调整治疗间隔。TDM应尽可能在临近下次IFX输注之前进行。IFX有效谷浓度推荐为3~7mg/L，不同的治疗目标所需的谷浓度可能不同。基于TDM结果调整IFX治疗策略，具体参见《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》［27］。
六、疗效监测
疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。
每次注射前检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。首次内镜复查建议在首次给药后的第14周，以判断药物的疗效。疾病缓解后每6~12个月，根据情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。
七、特殊人群使用
妊娠期使用IFX的风险级别为B级（低风险）。IFX在妊娠中、晚期可通过胎盘，建议对于临床缓解的IBD患者，在妊娠中期（22~24周）暂时停用IFX；对于病情不稳定或易复发的妊娠患者，在整个妊娠期使用IFX［28］。
基于大样本上市后的安全性数据，最新观点认为包括IFX在内的抗TNF药物可以在整个妊娠期持续使用，但应计划在预产期前6～10周末次使用，并于产后重新开始使用［29］。
如妊娠中、晚期已停用IFX，婴儿的活疫苗接种建议推迟至出生后至少6个月。对于妊娠晚期持续用药的患者，可酌情延长至出生后12个月。接种灭活疫苗不受影响。哺乳期使用IFX对婴儿是安全的。具体指导意见参照《炎症性肠病妊娠期管理的专家共识意见》［28］。
年龄≥6岁的CD患儿能从IFX治疗中获益。对于6岁发病的极早发性CD患儿，建议先排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，在传统药物和肠内营养治疗均失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用IFX，使用前需签署知情同意书并进行伦理备案［21］。
考虑到儿童群体对疫苗接种的特殊需求，推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后3个月再开始IFX治疗。使用IFX期间禁忌接种活疫苗，灭活疫苗可按照疫苗接种计划接种，但有可能影响接种有效性［21］。
IFX对老年IBD患者的疗效和安全性研究证据较为缺乏。老年性IBD患者使用IFX引起严重感染的风险高于普通成人IBD患者。因此,对于老年患者需根据其病情权衡利弊，谨慎使用IFX，使用时还需注意肝功能、肾功能监测和药物相互作用的问题［21］。
目前虽无明确证据显示IFX单独使用会增加肿瘤发生的风险，但仍建议在使用IFX治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤。有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，如IBD病情活动需要，建议与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、肿瘤治疗后的病程时间和复发风险后，可考虑使用IFX，且在治疗期间和治疗后均需密切随访［21］。
围手术期使用IFX是否会增高术后并发症的发生率尚存争议，但推迟重度UC手术治疗时机将显著增高术后并发症的发生率和病死率，故不建议因为术前使用IFX而推迟UC手术时间［5］。
八、安全性
根据IFX临床注册研究和上市后临床研究、药物不良反应监测登记、病例报告等资料，总体患者耐受性良好［30］。已报道的不良反应包括药物输注反应、迟发型变态反应、感染等，当出现上述不良反应时，建议结合临床对症处理或考虑是否停药。对肿瘤发生的影响方面，目前尚无证据显示单用IFX药物会增加淋巴增殖性疾病和淋巴瘤的发生风险，但长期使用仍需注意监测［31］。
IFX治疗前需完善机会性感染和活动性感染的筛查，严格排除禁忌证。IFX用药期间需严密监测感染和肿瘤等的发生，并做积极的处理。
ADA
ADA是全人源化抗TNF-α单克隆抗体，与IFX作用机制相似，通过阻断TNF-α炎症通路治疗IBD。年2月美国FDA批准ADA用于成人CD的治疗。2年1月ADA经我国FDA批准应用于成人CD的治疗［32］。
一、适应证
ADA在我国获批的适应证为足量皮质类固醇和(或)免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中至重度活动性成人CD患者的诱导和维持缓解。
基于临床研究证据并依据国际共识意见，《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(2)》［21］提出ADA用于IFX继发失效和不耐受的活动性CD患者转换治疗。年我国《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》［33］提出ADA用于复杂型CD肛瘘患者诱导和维持缓解。年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(EuropeanCrohn′sandColitisOrganisation，ECCO)在《首次欧洲炎症性肠病肠外表现循证共识意见》［14］中提出，ADA用于合并肠外表现患者的诱导和维持缓解，包括合并关节炎、眼部疾病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、巩膜炎、葡萄膜炎等。
年美国ACG指南提出ADA可用于足量皮质类固醇和（或）硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤应答不足的中至重度活动性UC成人患者诱导和维持临床缓解［34］。
二、禁忌证
ADA禁忌证包括①过敏，即对于ADA或制剂中其他成分过敏；②感染，指活动性结核或其他严重的感染，如败血症和机会性感染等；③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）［32］。
三、疗效证据
多项临床研究显示ADA治疗成人CD可快速诱导缓解并长期维持缓解，达到黏膜愈合，促进瘘管愈合，改善患者生活质量，降低IBD相关手术率和住院率［35-47］。
CLASSIC（clinicalassessmentofadalimumabsafetyandefficacystudiedasinductiontherapyinCrohn′sdisease）1研究显示,初治的中至重度CD患者中，ADA治疗组的临床应答率高于安慰剂组，在第1周时CRP水平显著降低，在第2周时31%患者克罗恩病活动指数（Crohn′sdiseaseactivityindex，CDAI）评分较基线改善≥分，在第4周时临床缓解率达36%［34］。CHARM（Crohn′strialofthefullyhumanantibodyadalimumabforremissionmaintenance）研究显示，ADA治疗组在第26周时的缓解率为40%，高于安慰剂组的17%，差异有统计学意义（P0.01）；在第56周时的缓解率为36%，高于安慰剂组的12%，差异有统计学意义（P0.01）。中国Ⅲ期临床研究结果显示，ADA治疗组在第4周时的临床缓解率达37.3%，高于安慰剂组的6.8%，第8周应答患者在第26周时的临床缓解率达64.6%(P0.01)［35,47］。对于在基线时正接受皮质类固醇激素治疗的CD患者，62.8%患者在第26周时可达到无激素临床缓解［47］。EXTEND（extendthesafetyandefficacyofadalimumabthroughendoscopichealing）研究显示，在第12周治疗组27%患者达到黏膜愈合，高于对照组的13%；治疗组52%患者达到内镜下缓解，高于对照组的28%［38］。CHARM研究亚组人群分析发现，未使用过TNF抑制剂患者的ADA临床缓解率在第26周为47%，高于安慰剂组的18%，在第52周为42%，高于安慰剂组的14%，差异均有统计学意义（P均0.05）。
GAIN（gaugingadalimumabefficacyininfliximabnonresponders）研究显示，IFX治疗继发失效或不耐受的中至重度CD患者，ADA亦可有效诱导缓解。在第4周时21%患者达到临床缓解［46］。一项开放标签Ⅲ期研究CARE（Crohn′streatmentwithadalimumab:patientresponsetoasafetyandefficacy）研究分层分析IFX治疗失败患者发现，IFX原发性无应答患者第4周缓解率为29%，第20周为37%，与其他原因治疗失败患者的临床缓解率近似（第4周为38%，第20周为43%）。CHOICE（Crohn′sdiseaseWHOfailedpriorinfliximabtocollectsafetydataandefficacyviapatient-reportedout
