有的放矢，消除疑虑，合理使用治疗药物。
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，病情反复，致残率高，给患者和家属带来沉重的心理负担和经济负担。据年中华医学会神经病学分会发布的《中国多发性硬化患者生存报告》估计，我国约有3万名MS患者。
疾病修正治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗。近年越来越多国际主流声音支持采用更积极的方式管理MS，及早使用高效DMT药物，以达到无疾病活动证据（NEDA）的治疗目标。
DMT药物在国际上应用已有近三十年时间，但因药物进入中国时间较晚，国内患者对于这类药物的使用仍然存在诸多顾虑，为此针对DMT药物临床应用中的常见问题我们进行了梳理。
Q1
目前有哪些DMT药物可供使用？
目前国际上已批准上市用于MS的DMT药物共有15种，包括干扰素-β1b、醋酸格列默、干扰素-β1a、芬戈莫德、特立氟胺等。其中，已在国内获批用于MS的DMT药物有注射用干扰素β-1b、口服特立氟胺、口服芬戈莫德和口服西尼莫德，分别于年、年、年和年上市。Q2
现有DMT药物能达到MS治疗目标吗？
近年来，随着医疗水平的进步，国际上越来越倾向针对多发性硬化的“倒金字塔疗法”，即把握*金治疗窗口，早期使用高效DMT，强有力地延缓疾病进展，减少MS复发和新的MRI活动病灶，满足更高的治疗目标——如疾病活动证据NEDA-4。NEDA-4是指无复发、无残疾进展、无MRI活动和无脑萎缩，其中残疾进展采用扩展残疾状态量表（EDSS）得分变化判断，无MRI活动是指MRI扫描未显示新发或扩大的T2序列或T1钆增强序列的病变，无脑萎缩是指年龄化脑萎缩率0.4%。芬戈莫德是中国首个获批上市的高效DMT，研究数据显示，芬戈莫德较干扰素β降低年复发率52%[1]，较特立氟胺降低年复发率65%[2]。且与干扰素β和特立氟胺相比，芬戈莫德显著降低MRI活动性[1,2]。同时TRANSFORMS及扩展研究发现，相比于干扰素转换为芬戈莫德，起始使用高效DMT芬戈莫德治疗显著改善复发和MRI指标[3,4]。在真实世界中，美国一项回顾性研究显示，复发缓解型MS患者起始接受芬戈莫德治疗，达到无复发、无残疾进展、无MRI活动和无脑萎缩这四项指标的患者比例分别为86.5%、91.1%、78.8%和58.2%[5]；且芬戈莫德长期治疗可以维持NEDA-4长达10年以上[6]。Q3
使用DMT药物有哪些注意事项？
在使用DMT药物的过程中，必须进行安全性监测。不同DMT药物因作用机制不同，所需监测的安全性指标各有不同，常见的指标有全血细胞计数和肝酶等。另外需要特别注意的是，由于存在累加免疫系统效应的风险，使用DMT药物时需要谨慎合并使用抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制药物。在换用药物时，必须考虑半衰期和作用模式，以避免累加免疫效应，同时将疾病复发的风险降至最低。此外，特立氟胺从血浆中消除速度缓慢，在因妊娠、肝*性和换药等原因停药后，可使用加速消除程序，但是要注意采用加速消除程序可能会激活疾病[7]。Q4
使用DMT药物会有不良反应吗？
现有的DMT药物在上市前经过了大量的临床试验，安全性得到验证，并且要经过各国药品监督管理部门审批，整体安全性良好。但同时DMT药物通过作用于免疫系统而发挥疗效，存在免疫抑制相关不良反应和其它特定不良反应。不同的DMT药物的不良反应不同，以肝*性、心脏效应、进行性多灶性白质脑病（PML）为例。在医生的指导下规范用药，定期随访，可以最大程度地规避安全性事件。肝*性一些DMT药物可能具有肝*性。特立氟胺是来氟米特的活性代谢物，有报告称采用来氟米特治疗的患者出现重度肝损伤，包括致死性肝功能肝衰竭。由于特立氟胺与来氟米特的推荐剂量产生的特立氟胺血药浓度范围相似，预期特立氟胺可能存在类似风险。特立氟胺因此受到美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品监督管理局药品审评中心（CDE）“黑框警告”[7,8]。“黑框警告”是FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式，近年来中国药监管理部门也越来越重视药物安全警示内容，将“黑框警告”纳入药物风险控制的手段中[9]。已经罹患肝脏疾病的患者在服用特立氟胺片时，患者出现血清转氨酶升高的风险可能会有所升高。伴有急性或慢性肝脏疾病或血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平高于正常值上限（ULN）2倍的患者通常不宜接受特立氟胺治疗。对于开始服用特立氟胺片的患者，应每月至少监测一次ALT水平，持续6个月。如果疑似出现可特立氟胺诱导的肝损伤，应停药并进入加速消除程序，并每周监测肝脏检验结果，直至恢复正常。心脏效应因为1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体与心率调节有关，所以SIP受体调节类DMT药物在首次使用时可能出现心脏效应，导致一过性的心率降低。对芬戈莫德的首剂观察（FDO）发现，芬戈莫德对心率的首剂效应绝大多数为一过性和无症状性且可以自行恢复。汇总分析3项III期研究数据显示，首次使用芬戈莫德治疗的患者中，仅有0.6%的患者报告有症状性心动过缓[10]。真实世界START研究显示，使用芬戈莫德治疗的患者中，仅有0.8%的患者出现症状性心动过缓，无需药物干预，近99%的患者在第1天出院[11]。进行性多灶性白质脑病（PML）PML是由JC病*引起的中枢神经系统亚急性脱髓鞘性疾病，好发于免疫抑制或接受免疫调节治疗人群[12]。根据对WHO数据库中药源性PML资料进行的分析，用于治疗MS的免疫抑制剂/调节剂（包括那他珠单抗、阿伦单抗、利妥昔单抗、来氟米特、富马酸二甲酯、糖皮质激素等）均与PML存在相关性[13]，这其中比较突出的是那他珠单抗，据报告，在接受那他珠单抗治疗的约19万患者中，有例PML。其他药物相应的PML事件均十分罕见。Q5
育龄期女性患者使用DMT药物有哪些注意事项？
很多女性患者担心长期服用DMT药物会影响体内激素水平，在国内的三种DMT药物中，目前已知特立氟胺对血清素5-HT1D受体、孕酮受体和甲状腺激素受体有一定的抑制作用[14]。临床研究中特立氟胺14mg治疗的患者中，14%出现脱发，2%出现月经量过多[15]；有报道显示干扰素β治疗与月经周期不规律、月经量异常有一定相关性[16]，但是否由于干扰素β影响体内激素水平导致的，还没有确切结论。目前没有报道显示芬戈莫德会直接影响体内激素水平，临床研究中月经紊乱的不良反应也未见报道。目前尚不能排除DMT对胎儿存在影响的可能，如暂无怀孕计划，应当在采取避孕措施的同时坚持使用DMT治疗。需要注意的是，注射剂型的干扰素与激素类避孕药不存在相互作用[17]，口服DMT药物芬戈莫德也不与激素类避孕药相互作用，不会影响避孕药的有效性[17-19]，但是特立氟胺可能会增加某些避孕药中激素成分的体内浓度[18,20]，如特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔诺孕酮的全身暴露增加。因此，对于服用特立氟胺片的患者，在选用避孕药时应仔细考虑避孕药的类型或剂量[7]。在备孕期间或已经发现怀孕时，不要突然停止DMT药物，应先尽快咨询医生，明确具体药物的停药方案。停用芬戈莫德2个月后即可妊娠。特立氟胺对胎儿存在潜在危害，并因致畸性风险受到药监管理部门的黑框警告，禁用于未使用有效避孕措施的育龄女性或已怀孕女性。正在服用特立氟胺的女性MS患者，如果想要妊娠的话，应当停用特立氟胺。若采用加速清除方案，在最短间隔14天内两次检测特立氟胺血清浓度低于0.02mg/L后，需继续使用避孕措施至少6周。若不采用加速清除方案，需要在停药两年后才能妊娠[17]。Q6
有生育计划的男性患者使用DMT药物是否会对生育造成影响？
芬戈莫德在男性精液中的药物浓度、女性伴侣体内血药浓度，均远小于动物实验中的有害剂量，因此通过此途径影响精子数/活力或生育能力的可能性较低[21,22]。特立氟胺可能减少精子数量，因此，依据特立氟胺药物说明书，准备生育的男性应停止使用特立氟胺，或者进行加速消除程序，或者等到证实特立氟胺的血浆浓度小于0.02mg/L（0.02mcg/mL）时再开始备孕[7]。Q7
适用于儿童患者的DMT药物有哪些？
对于儿童MS患者，可以使用哪些DMT药物呢？实际上目前还只有一种DMT药物获批儿童MS适应症。~年，芬戈莫德先后被FDA、欧洲药监局（EMA）、CDE批准用于≥10岁且体重＞40kg儿童RMS的治疗[8,23,24]，表明其疗效与安全性得到认可。PARADIGMS研究显示，与干扰素-β1a相比，芬戈莫德治疗儿童MS患者，显著降低年复发率82%，2年无复发患者比例高达85.7%；降低6个月确认残疾进展风险达80.2%；显著降低MRI活动性（T2和Gd+病灶分别减少53%、66%）；降低脑容量损失40%[25]。对适用于儿童的DMT药物的探索仍在进行中，但遗憾的是，根据欧洲神经病学大会（EAN）大会公布的III期TERIKIDS研究结果，特立氟胺降低儿童MS复发风险与安慰剂没有显著差异。与安慰剂相比，特立氟胺组的不良反应发生率增加，主要是鼻咽炎、头发稀疏、上呼吸道感染、感觉异常、腹痛、血肌酸磷酸激酶升高[28]。当下，芬戈莫德依然是我国儿童MS患者的唯一选择。Q8
如何看待停用DMT药物可能出现的“反弹”事件？
“反弹”是指在疾病治疗过程中，由于骤然停药或急速减量导致原有疾病复发或恶化的现象。受多种因素影响，有时候可能难以判断疾病复发或恶化是否属于反弹事件。MS是一种长期进展性疾病，对MS患者停止任何免疫调节治疗都可能出现疾病活动性的恢复，目前临床很难明确界定疾病活动性恢复或反弹。特别是如果患者在接受DMT药物治疗前正在接受其他某种药物治疗，而停用该DMT药物后处于完全未接受任何治疗的状态时，更容易超过DMT开始前的疾病活动度。事实上，DMT药物都有停药后疾病活动性恢复或反弹的风险。目前，反弹的病例报道可见于那他珠单抗、特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德等[27-34]。由于国际上对于疾病高度活跃的患者首推芬戈莫德的强效治疗，为反弹/疾病活动性恢复现象带来了混杂因素。即使在有混杂因素的情况下，芬戈莫德自年获批以来，一共应用于接近30万例患者，FDA报道仅发现35例反弹[35]，其报道的比例仅为万分之一数量级。MS患者在停用DMT药物后，如果出现反弹，也不用过度担心。据报道，在接受激素、血浆置换、CD20单抗治疗后[36]，多数患者可以出现完全或部分恢复。为尽可能减少反弹事件的发生，MS患者在使用DMT药物过程中，切勿自行停药，持续使用疗效和安全性得到广泛认可的DMT药物可最大程度地规避反弹现象。如果实际有停药需求，应该与临床医生充分沟通后续的治疗方案。小结
当下中国，罕见病领域用药受到社会各界的广泛