在《特应性皮炎治疗的新选择——Dupilumab（疗效篇）》里，我们着重解读了Dupilumab的药物作用机制、药代动力学和Ⅲ期临床试验结局相关方向，那么在这一期，我们将焦点聚集在安全性上，重点解读Dupilumab的抗药抗体、安全性以及正在或即将开展的临床研究现状。
免疫原性是所有生物制剂治疗的一种风险。ADAs的检出取决于检测的敏感性和特异性，以及在药物存在情况下的检测能力。ADAs（包括中和抗体）的发生受到很多因素的影响，包括检测方法和平台、样本处理、样本采集时间、伴随用药和合并疾病[1]。
当使用灵敏度为9.9ng/mL、药物血清耐受浓度74ng/mL的桥接电化学发光法检测时，接受Dupilumab治疗16周的受试者中，约有7%在不特定的时间点体内产生ADAs[2]。受试者产生的ADAs中有30%为中和抗体。Dupilumab治疗组中，9例产生ADAs的受试者血清Dupilumab浓度较低[1]；而安慰剂组也有一小部分患者出现ADAs[1]。ADA效价一般较低。在Dupilumab的Ⅲ期试验中，两例携带高效价ADAs的受试者在接受Dupilumab治疗期间出现血清病或血清病样反应。
一项正在进行的为期5年的Dupilumab长期开放标签研究——OLE研究，对Dupilumab长期安全性进行了探索。MetteDeleuran博士等近期发表了其76w的试验结果。总共有名患者在首剂后发生了1次或以上的ADA，并被纳入分析。而例患者中有23例（2.8％）在OLE中出现了急性ADA，有8名（1.0％）的ADA反应持续时间超过12周。在这少数ADA阳性的患者中，未发现对疗效或安全性产生有意义的影响[3]。
在3项Dupilumab的III期临床试验（SOLO1,SOLO2以及CHRONOS）中，治疗组和安慰剂组的不良事件总发生率相当；而在为期52周的CHRONOS试验中，至少发生1次不良事件的受试者比例高于SOLO试验，但这是目前只报告了前16周的数据结果[4,5]。与早期的II期临床试验结果相似，与Dupilumab治疗组相比，安慰剂组在III期试验中的严重不良事件发生率更高。此外，安慰剂组AD加重的发生率也较高，是Dupilumab组的两倍多。总体上，导致停药的不良事件发生率较低，SOLO试验中的发生率不超过2%，CHRONOS试验中Dupilumab治疗组发生率未超过3%，而安慰剂组的发生率接近8%。
最常见的不良事件是鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应、皮肤感染和结膜炎（见表1）。在所有III期试验中，注射部位反应均更多见于治疗组的受试者，通常为轻中度。在SOLO1、SOLO2和CHRONOS试验中，Dupilumab治疗组结膜炎的发生率均高于安慰剂治疗组[4,5]。但有趣的是，在Dupilumab治疗哮喘和鼻息肉的临床试验中，并未报告结膜炎发病率增加[4]。推测结膜炎可能并非与Dupilumab药物本身有关，而与潜在的AD的发病机制相关[6]。
皮肤感染和AD加重在安慰剂组受试者中更为常见，这是所有临床试验中一致观察到的结果[4,5]。最近一项针对所有已发表的Dupilumab临床试验中发生感染情况的荟萃分析显示，Dupilumab治疗组的受试者皮肤感染的风险比为0.54（95%置信区间为0.42-0.70）[7]。由于SOLO和CHRONOS试验中疱疹样湿疹的发生率均较低，因此无证据显示治疗组之间的发病率存在显著差异。而荟萃分析显示，与安慰剂相比，Dupilumab治疗组疱疹样湿疹的风险比为0.34（95%置信区间为0.14-0.84）[4,7]。因此Dupilumab似乎不增加使用者皮肤感染的发生率。
值得注意的是，在SOLO2和CHRONOS试验中，Dupilumab治疗组中共有3例受试者死亡，但死亡原因与研究药物无关[4,5]。Dupilumab的III期试验结果显示，无论是Dupilumab单药治疗还是联合TCS治疗中重度AD，均有良好且持续的安全性，但仍需要长期研究和随访数据以充分确定其安全性和耐受性。而于今年发表的多中心,开放性研究OLE，则报道了Dupilumab长达76周的安全性结果，其不良事件的发生率与之前的研究报道（SOLO，CHRONOS等）的结果相一致[3]。而且，研究发现在患者使用Dupilumab初期最常见的不良反应——结膜炎会随着时间的推移逐渐减弱[3]。
AD在儿童人群中患病率最高，并与过敏进程相关：一种可发展出其他特应性疾病比如过敏性鼻炎和哮喘的进程[8,9]。对AD进行早期靶向治疗的益处可能是预防该过敏进程的发展[9]。目前在进行中的几项研究是评价Dupilumab治疗6-18岁（NCT[10],NCT[11]）和12-18岁（NCT[12]）中重度AD的安全性和疗效。另有一项关于注射装置的临床研究，针对12岁及以上中重度AD，研究目的是Dupilumab不同给药装置的比较，即自动注射器比较预填充注射器（NCT[13]）。
针对顽固难治性成人AD人群，目前正在开展一项III期试验，目的是评估Dupilumab单药治疗和联合TCS治疗对口服环孢素A疗效不佳的重度AD患者的有效性和安全性（CAFE研究，NCT[14]）。进行中的长期扩展研究SOLO-CONTINUE（NCT[15]）主要评估Dupilumb的长期安全性和疗效的持久性。未来的研究还将