佰傲谷年生物工艺大会▲炎症性肠病（IBDs）是免疫介导的慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD是由环境，微生物和遗传因素之间复杂的相互作用所导致，从而产生异常的免疫反应，导致肠道炎症。现已经描述了许多驱动炎症的途径，并且在单个患者中可能不同的途径占主导地位。
IL-23途径通过促进病理性Th17反应在IBD发病机理中起关键作用。靶向IL-23可有效治疗IBD。Ustekinumab是靶向IL-12/23共有p40亚基的单克隆抗体，现已被批准用于治疗中度至重度CD和UC。
特定的IL-23p19拮抗剂正在开发中，mirikizumab和risankizumab的II期临床试验结果令人鼓舞，突显了IL-23靶点的治疗潜力。
当前，有几种用于IBD治疗的治疗选择，包括靶向肿瘤坏死因子（TNF）-α，整联蛋白受体和白介素（IL）细胞因子的生物制剂，以及靶向Janus激酶（JAKs）的小分子。治疗的选择取决于许多因素，包括疾病相关的特征，患者和医生的偏爱以及付款人所指示的可用性。
多项证据支持将IL-23阻断作为IBD的治疗策略。遗传研究表明，人IL-23受体（IL-23R）的多态性与CD相关。此外，ustekinumab是针对IL-12和IL-23的人免疫球蛋白（Ig）G1kappa单克隆抗体，可有效治疗中度至重度活性CD和UC，慢性斑块状牛皮癣和银屑病关节炎。然而，IL-23的特异性阻断可能更为有利。IL-23促进T辅助细胞向Th17和Th1细胞分化，并促进促炎细胞因子的分泌。
迄今为止，正在进行一些旨在确定选择性IL-23抑制剂的功效和安全性的试验（表1）。risankizumab和brazikumab治疗CD的诱导试验已经完成，并取得了令人鼓舞的结果，并且其他几种药物也在开发中，包括guselkumab，tildrakizumab，mirikizumab和PTG-。
表1.IL-12/IL-23抑制剂在炎症性肠病中的临床试验
IL-23通路的重要性
IL-23是一种促炎性细胞因子，由两个亚基组成，一个独特的p19亚基和一个与IL-12共有的p40亚基，主要由肠上皮中的巨噬细胞和树突状细胞产生。IL-23是IBD发病机理中必不可少的细胞因子，因为它在Th17细胞的分化和成熟中起着重要的作用，介导炎症的发生和维持，所以成为一个十分有潜力的靶点。激活的Th17细胞产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A，IL-17F，IL-6，IL-22，TNF-α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。有证据表明，与IL-12相比，IL-23是肠道炎症的主要诱因。首先，在结肠炎的动物模型中，抗IL-23p19抗体的可以通过下调多种结肠炎性细胞因子和趋化因子来诱导转基因小鼠的缓解。其次，抗CD40全身性炎症依赖于IL-12，而肠内炎症和IL-17的产生因IL-23而增强。最后，在全基因组关联研究中，IL-23R基因已与IBD关联。IL-23炎症反应的相对选择性使其成为有吸引力的治疗靶标。
图1.白细胞介素（IL）-23和IL-12轴在炎症性肠病的发病机理
UstekinumabUstekinumab是一种人IgG1单克隆抗体，靶向IL-12和IL-23共有的p40亚基。Ustekinumab由杨森公司开发，并在CD中的疗效和安全性已在UNITIIII期试验计划（NCT，NCT，NCT）中进行了评估，该研究由两个设计相同的诱导研究，UNITI-1和UNITI-2组成。在UNITI-1中，6周内在mg组中有34.3％（84/）的患者和在6mg/kg组中有33.7％（84/）的患者实现临床应答。在UNITI-2中，在第8周时，接受ustekinumab治疗的患者有20.6％（32/）发生内镜下应答，相比之下，使用安慰剂的患者只有13.4％（13/97）（p=0.）。3月12日，强生公司在华制药子公司西安杨森有限公司宣布，用于皮下注射的乌司奴单抗注射液及用于静脉输注的乌司奴单抗注射液（静脉输注），获得中国国家药品监督管理局批准，适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α（TNFα）拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病（CD）患者。在国内溃疡性结肠炎（UC）依然未获批。RisankizumabRisankizumab是抗IL-23p19的人类IgG1单克隆抗体，在中度至重度CD的II期随机对照试验（NCT）中，研究了抗IL-23p19的人源化IgG1单克隆抗体risankizumab（ABBV/BI655）的疗效和安全性（NCT）。与安慰剂相比，使用risankizumab治疗的患者实现了临床缓解（CDAI）（30.5％vs15.4％；p=0.），内镜缓解（对于单纯性回肠炎，CDEIS≤4或≤2）（17％vs3％；p=0.）。在安全性方面，最常见的不良事件是关节痛，头痛，腹痛，鼻咽炎，恶心和发热。在8％（9/）的患者中检测到了抗药抗体；它们的存在主要是短暂的，并且使用药物耐受性检测未检测到中和抗体。BrazikumabBrazikumab是针对IL-23p19的人IgG2单克隆抗体。在IIa期随机，安慰剂对照试验（NCT）中评估了brazikumab在CD中的疗效和安全性，主要结局是第8周的临床应答（CDAI与基线相比降低了或≥点）。在第8周时，与安慰剂相比，接受brazikumab治疗的患者有更高的临床应答（49.2％vs26.7％；p=0.01）。在安全性方面，brazikumab的安全性与安慰剂相似。BriakinumabBriakinumab是一种完全人源化的单克隆IgG1抗体，可阻断IL-12和IL-23的IL-12p40亚基。在多中心，随机，安慰剂对照，双盲，IIa期临床试验中，对79名中度活动性CD患者进行了评估Briakinumab的安全性和耐受性。7周后，与安慰剂相比，使用3mg/kg的Briakinumab治疗所产生的临床应答率更高（75％vs25％，p=0.03）。接受Briakinumab的患者最常报告的AEs是上呼吸道感染（20.7％），恶心（17.3％），腹痛（14.3％）和头痛（14.3％）。MirikizumabMirikizumab（LY）是针对IL-23p19的完全人源化单克隆抗体。在一项II期，双盲，随机，安慰剂对照试验中，将例常规治疗失败的中度至重度UC（MCS6-12，MES≥2）患者随机分组，评估其疗效与安全性。GuselkumabGuselkumab（CNTO）是另一种靶向IL-23p19亚基的人源化单克隆抗体，目前已被批准用于中度至重度斑块状牛皮癣的治疗。目前正在招募一项II/III期，随机，双盲，安慰剂，平行组，多中心试验，以评估guselkumab在中度至重度活动性CD（NCT，GALAXI）患者中的疗效和安全性。目前尚无IBD患者中guselkumab的安全性数据，但牛皮癣和牛皮癣性关节炎患者的安全性数据未显示主要AE。最常见的不良事件包括鼻咽炎和其他上呼吸道感染。TildrakizumabTildrakizumab（MK）是针对IL23p19的人源化IgG单克隆抗体。CD或UC数据现无。PTG-(JNJ-）PTG-是一种口服肽，设计用于在胃肠道组织中局部起作用，并通过选择性拮抗IL-23受体（IL-23R）在功能上阻断IL-23通路。目前正在招募一项II期，多中心，随机，安慰剂对照试验，以评估PTG-在中度至重度活动性CD（NCT，PRISM）参与者中的疗效和安全性。总结其实随着临床研究进展中药物的不断发现，IBD的生物制剂的应用从英夫利西单抗，到阿达木，再到西安杨森今天上市的喜达诺，然后是最近武田刚刚上市的维得利珠单抗。就IL23/IL12抗体而言，最新文献其实表明单独阻断IL23p19的功能要好于阻断p40亚基，可能原因是由于IL12也与CD40介导的抗炎功能相关。在剂型方面，皮下注射应该会成为今后的主流市场，并且偏向于长效制剂。
但其实只盯着生物制剂管线，那就可能被降维打击了，最近JAK通路不断发力，多家JAK制剂进入关键临床试验，虽然还只是在特异性皮炎或银屑病上。UC方面辉瑞托法替尼独领风骚，CD药物我个人认为需要TYK2这个靶点进行突破。包括PD-1，NKG2D等等新型的治疗靶点，都将对现有格局形成冲击。
风总会来的，风也总会停。
参考文献
Almradi,A.,Hanzel,J.,Sedano,R.etal.ClinicalTrialsofIL-12/IL-23InhibitorsinInflammatoryBowelDisease.BioDrugs().
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