龙友明教授
广州医院
■广州医科大学神经科学研究所教授，主任医师
■博士研究生导师，博士后合作导师
■广东省神经科学学会副理事长
■广东省神经免疫学组副组长
■中华医学会神经免疫学组委员
■中国卒中学会神经免疫全国委员
■广东省第一批医学杰出青年医学人才，广州市最有影响力中青年专家，广州市高层次人才重点医学人才，南山学者第三层次人才（优秀人才）
■《中国免疫学和神经病学杂志》《中华全科医学》编委
■《JNeurol》等中英文杂志审稿专家
在这篇综述中，探索了特立氟胺在MS中作用机制有关的最新证据，包括最近完成的Teri-DYNAMIC研究提供的新颖见解。重点介绍了已完成的II期和III期研究（TEMSO，TOWER和TOPIC）长期扩展的关键临床和磁共振成像数据，以及特立氟胺的长期安全性，这些扩展研究的数据证明了这一点。尽管随机临床试验代表了支持使用治疗干预措施的最高证据，但了解现实环境中特定治疗的效果也很重要。在这方面，最近完成的全球IV期Teri-PRO研究的结果尤其令人感兴趣，并从患者的角度进一步了解了特立氟胺治疗的益处。总体而言，本评价中提供的数据证明了特立氟胺的有利-风险特征，从而支持其长期用于复发型MS患者的治疗。
治疗MS的目标
■预防复发
■减少残疾累积
■减缓疾病早期阶段的BVL
特立氟胺的作用机制
01
DHODH是从头合成嘧啶途径中的关键线粒体酶，在增殖淋巴细胞中高表达。特立氟胺对DHODH的选择性抑制和可逆性抑制会导致外周活化T和B淋巴细胞增殖的减少，从而降低了它们穿过血脑屏障的可能性，并导致了CNS内的破坏。
02
静止的淋巴细胞依赖于嘧啶的挽救途径，因此不受特立氟胺的影响，并且仍然可用于启动正常的保护性免疫反应。
03
特立氟胺治疗可导致T细胞群从促炎亚型转变为调节性亚型，而对于增殖和细胞因子反应无不利影响，这点与免疫调节MoA一致。
04
MS患者的CD4+T细胞受体克隆水平明显增加，提示免疫失调。结果显示，使用特立氟胺治疗可使这些水平降低到与健康人体内观察到的水平相当的水平；这一发现暗示了免疫调节的正常化。
05
接受特立氟胺治疗的MS患者能够对季节性流感疫苗产生足够的免疫反应。特立氟胺并未损害健康个体对狂犬病疫苗发起保护性免疫反应的能力。
06
特立氟胺治疗导致头3个月内淋巴细胞和中性粒细胞计数减少约15％，此后稳定。该值基本上保持在正常范围内，未发现严重感染或恶性肿瘤的风险增加。
07
特立氟胺预处理不影响小胶质细胞或星形胶质细胞的活力或小胶质细胞的吞噬活性。
08
特立氟胺的预处理：
1、减少促炎性介质的产生，
2、增加抗炎细胞因子IL-10的产生
3、减少肿瘤坏死因子a、亚硝酸盐和IL-1β产生
4、使活化的星形胶质细胞免受过氧化氢诱导的细胞*性的影响
09
连同先前的观察结果，特立氟胺穿过血脑屏障并在CNS中达到临床相关浓度（?2.5–4.1μm），这些发现表明特立氟胺可能在中央区室具有直接的神经保护作用。需要进一步的研究以证实这一假设。
临床疗效
残疾加剧、复发、MRI结果、脑容量损失、从其他DMT转换为特立氟胺的患者的长期结局几个方面考虑特立氟胺的临床疗效。
长期结果：临床试验扩展研究
残疾加剧：
在第二阶段TEMSO和TOWER扩展研究期间，平均扩展残疾状况量表（EDSS）评分保持较低且稳定。在TEMSO扩展（50％，长达9年）和TOPIC扩展（?78％）中，大部分患者在12周内没有确认的残疾恶化（CDW）。来自TEMSO和TOWER核心和扩展研究的汇总数据还显示，经过5年的治疗，在12周或更长时间，很少的患者在接受特立氟胺14mg治疗的EDSS评分达到6或7分以上。此外，在最近被诊断的患者中（自诊断以来?1年且以前未接受DMT治疗），在12周或者更长的时间，绝大多数患者的EDSS评分未达到4（90.1％）或6（96.9％），最多可治疗9年。这些观察结果很有趣，因为提高EDSS评分对患者生活质量产生重大影响，并增加医疗负担。
复发：
在整个扩展研究期间，那些首发临床症状提示MS的患者中，所有治疗组的大多数时间点的ARR（年复发率）均保持在0.3以下（所有组均为?0.）。在II期扩展中，特立氟胺14mg组（0.）的ARR低于7mg组（0.），并且仍有较大比例的患者无复发（特立氟胺14mg，51.5％；7mg39.5%）。在TEMSO扩展方案中，进入扩展方案的患者从安慰剂改为特立氟胺的ARR下降。在延长治疗期间，所有治疗组的ARR均保持较低水平（安慰剂/7mg，安慰剂/14mg，7mg/7mg和14mg/14mg），根据研究的结论，ARR在数值上低于治疗结束时在TOWER扩展研究中，所有患者均接受特氟米特14mg的治疗，而与核心研究的治疗无关，未观察到组间ARR的显着差异。在TOPIC联合核心研究和扩展研究中，大多数患者（?63每组百分比，总计69.7％）未经历复发，因此无法确定是否转换为临床明确的MS。
MRI结果：
与临床结果一致，特立氟胺治疗与扩展研究中的长期MRI有利结果相关（TOWER中未进行MRI分析）。在II期扩展中，特立氟胺14mg与活性T2和g增强T1病变的数量减少相关[图1（a）和（b）]，并且与特立氟胺相比，和7mg相比，T2病变量相对于基线的变化较小。在TEMSO扩展中，总病变体积（T1和T2体积）保留。
从其他DMT转换为特立氟胺的患者的长期结局：
在TENERE扩展（长达6年的随访）中，患者从皮下IFNβ-1a改为特立氟胺14mg，治疗满意度（由药物治疗满意度调查表评估）达到得分与连续接受特立氟胺治疗并持续96周的患者所报告的得分相当。ARR仍然很低，没有反弹疾病的证据。尽管两组之间无显着差异，但连续接受14mg特立氟胺治疗的患者的ARR最低。EDSS分数在所有组中也保持较低且相似。这些数据支持使用特立氟胺作为管理从皮下IFNβ-1a转换患者的疾病活动的有效长期选择。有趣的是，对TEMSO和TOWER核心研究汇总数据的事后分析表明，改用特立氟胺14毫克在数字上与ARR和残疾的更大改善相关。
脑容量损失：
使用TEMSO核心研究的MRI扫描的萎缩归一化（SIENA）分析，在研究者双盲的结构图像评估中评估了特立氟胺对RMS患者BVL的影响。在SIENA数据的初步分析中，与安慰剂相比，在第1年和第2年，特立氟胺14mg显着减慢了BVL（相对降低分别为36.9％和30.6％，均p=0.）。与安慰剂相比，特立氟胺7mg的观察结果相似。此外，尽管事实上在具有较高疾病活动性的患者中BVL会加速，但无论是否存在基线疾病活动性（根据复发数或基线时存在g增强的T1病变来定义），与安慰剂相比，特立氟胺都会降低BVL。同样，尽管经历12或24周CDW的患者BVL发生率较高，但特立氟胺与安慰剂相比，无论是否存在研究上的残疾恶化，也显着降低了BVL(如未经治疗的安慰剂所证明的那样)。鉴于TEMSO扩展显示，过去2年中BVL发生率较高可预示长期残疾恶化，因此后一种观察很重要。在亚组中特立氟胺对BVL的积极作用也很明显根据他们在进入研究之前是否接受过DMT治疗进行定义。尽管在未接受治疗和既往治疗的患者中，特立氟胺与安慰剂相比均显着降低了BVL，但在先前接受DMT的患者中，该组的疗效更为显着。特立氟胺对BVL的影响与在TEMSO和TOWER中观察到的特立氟胺对降低致残性恶化风险的重大影响相一致。
特立氟胺的不良事件
1、特立氟胺的不良事件（AEs）包括头发稀疏，恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，鼻咽炎，感觉异常，背痛，肢体疼痛，腹泻，头痛，上呼吸道感染和关节痛，中性粒细胞减少和白细胞减少症；
2、特立氟胺在孕妇或有生育能力且未使用可靠的避孕手段的妇女中禁用；
3、缺乏关于特立氟胺对人类生育力影响的数据。
特立氟胺具有良好的安全性和耐受性特征，在特立氟胺临床开发计划的II和III期研究中是一致的。总体而言，特立氟胺的不良事件（AEs）报告的频率通常比安慰剂高，包括头发稀疏，恶心和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。除此之外，最常见的不良事件包括鼻咽炎，感觉异常，背痛，肢体疼痛，腹泻，头痛，上呼吸道感染和关节痛。这些不良事件的强度为轻度至中度，自我限制，很少中断治疗（占患者的5–16％）。所有组中的治疗中断最常与ALT浓度升高有关，并且是在ALT升高时由方案规定的中断引起的。核心研究报告了五例死亡：TOWER的特立氟胺治疗组中有3例死亡[n=1，7毫克（交通事故）；n=2，14mg（自杀和败血症）]，TOWER（n=1，呼吸道感染）和TOPIC（n=1，自杀）的安慰剂组有2个；研究者认为没有一个与特立氟胺治疗有因果关系。在第二阶段（n=2；心动过速和心肌梗塞），TEMSO（n=7；结肠癌，心脏骤停，恶性黑色素瘤，急性心力衰竭，十二指肠溃疡出血和不明原因的两次死亡）中，又报告了15例死亡。原因和TOWER（n=6；肺结核，肺栓塞，呕血，败血症和2例自杀）扩展研究。据认为有2例死亡（肺结核和自杀；均在TOWER中）可能与治疗有关。
在II期和III期核心研究中观察到嗜中性白血球和淋巴细胞减少，尽管平均计数保持在正常范围内，并在治疗后稳定下来。实际平均下降幅度高达15％。在扩展中，中性粒细胞减少和白细胞减少症的接受特立氟胺治疗长达9年的患者不到6％，并且与严重或机会性感染无关。未报告血液系统恶性肿瘤。这些数据表明，长期使用特氟米特治疗是在保护性免疫方面没有任何有害作用，并且与前面讨论的提议的免疫调节MoA一致。
与芬戈莫德或DMF相比，特立氟胺对淋巴细胞计数的影响较小。在DEFINE和CONFIRM研究中，芬戈莫德在FREEDOMS和FREEDOMSII中在治疗的第一个月使平均淋巴细胞数比基线减少了70％以上，而DMF将淋巴细胞减少了28％至32％。芬戈莫德的长期研究显示，淋巴细胞减少症是一种普遍报道的AE，发生在15.5％的患者中（FREEDOMS延长，数据持续54个月）。这与特立氟胺临床试验中0.8％出现淋巴细胞减少症的患者形成对比（尽管在DMF试验中淋巴细胞减少症是罕见的事件，但它被认为与治疗显着相关[风险比（95％置信区间），5.69（2.40–13.46）；p0.对安慰剂]。淋巴细胞减少症也被认为是接受DMF的机会性感染（例如PML）的危险因素。迄今为止，在接受DMF治疗的患者中有4种PML病例（尽管在长期的情况下并不总是如此）。在未接受那他珠单抗治疗的芬戈莫德患者中，也有9份PML上市后报道。尚未在特立氟胺治疗的患者中报告过PML病例。
当以人类治疗范围内的剂量给药时，大鼠和兔子的妊娠胚胎-胎儿*性和畸形与特立氟胺的暴露有关。由于这些观察结果，特立氟胺在孕妇或有生育能力且未使用可靠的避孕手段的妇女中禁用。尽管在特立氟胺临床开发计划中要求使用可靠的避孕措施，但接受特立氟胺治疗的女性和接受特立氟胺治疗的男性伴侣中仍有许多人怀孕。表4总结了接受特立氟胺治疗的女性患者的妊娠结局。在26名特氟米特暴露的活产婴儿中未记录任何结构或功能异常，且人工流产均不是由于缺陷或畸形引起的。种间差异可能解释了为什么类似或更低的特立氟胺暴露导致大鼠而不是人类致畸。观察到的动物胚胎-胎儿畸形可能与大鼠非竞争性DHODH酶抑制有关。机制上的差异导致大鼠淋巴细胞对DHODH的抑制作用增强，同时抗增殖活性增加。
男性患者伴侣的怀孕。在人类精液中可检测到特立氟胺，尽管尚未进行动物研究以调查潜在的男性介导的胎儿风险，但美国处方信息表明，希望生孩子的男性应停止使用特立氟胺特治疗并接受加速清除程序（AEP）以最大程度地减少任何潜在的风险。尽管在试验的中剂量和高剂量下向雄性大鼠施用特立氟胺减少了附睾精子的数量，但未观察到对生育力的不利影响。缺乏关于特立氟胺对人类生育力影响的数据，但没有影响关于男性和女性的生育率。如果患者怀孕，希望怀孕或经历AE，因此应撤回特氟米特，可以进行AEP，这可以将特氟米特的浓度迅速降低至对胎儿风险最小的水平（0.02μg/ml）。AEP包括每8小时服用8g的胆甾胺（如果有耐受性可以使用4g）或每12小时服用50g的活性炭粉持续11天。70,71胆甾醇（盐酸可乐威仑）79进行AEP后，应确认少于0.02mg/L的特氟米特血浆浓度并维持至少14天，以减轻对胎儿的任何危险。71目前，测定特氟米特血浆浓度需要液相色谱串联质谱法，对于许多诊所来说可能并不实用。干血点采样的使用可提供一种更准确地确定特立氟胺浓度的简便方法。
结论
在临床试验中，特立氟胺治疗的MS患者在疾病扩展的临床和MRI测量中表现出了改善，并在长期扩展研究中得以维持。从长期来看，特立氟胺具有稳定和有利的安全性，与核心研究相比，没有新的或出乎意料的安全性发现。从盲目的SIENA分析获得的观察结果进一步扩展了核心研究的阳性MRI结果，这些结果表明，与安慰剂相比，特立氟胺治疗2年内BVL的发生率显着降低。特立氟胺治疗的益处进一步得到了补充功效措施的支持，例如NNT，这表明在预防复发或使残障恶化方面，特立氟胺与其他口服DMT相比具有非常相似的功效，与注射型DMT相比具有更高的功效。此外，现实世界的研究表明，在开始使用特立氟胺的患者和从其他DMT换药的患者中，特立氟胺与高水平的患者治疗满意度相关，其安全性与临床开发计划一致。来自临床试验的功效和安全性数据，结合实际结果，支持使用特立氟胺治疗RMS患者，包括以前接受过其他DMT的患者。
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