年07月08日讯/生物谷BIOON/--默沙东（MerckCo）近日在第23届国际艾滋病大会（AIDS）虚拟会议上公布了IIb期临床试验（NCT）的新分析数据。该研究在先前没有接受过抗逆转录病*（ARV）药物治疗的HIV-1感染者中开展，正在评估其在研口服核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir（前称MK-）与doravirine（商品名：Pifeltro，通用名：多拉维林）联合治疗的疗效和安全性。
第一个子分析进一步描述了3种剂量水平（0.25、0.75、2.25mg）islatravir联合doravirine（mg）治疗48周的耐受性和安全性。第二个子分析显示：启动islatravir和doravirine与拉米夫定（3TC）联合治疗的患者，在第48周维持抗病*活性（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升），协议定义的病*学失败（PDVF）发生率较低，与三合一复方药Delstrigo（doravirine/3TC/TDF）相似。
48周分析数据加强了islatravir与doravirine联合用药作为一种二药方案（2DR）治疗HIV感染者的疗效和安全性。目前，默沙东正在开展III期临床项目进一步评估。
Pifeltro（doravirine，mg）是一种新型、每日一次的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），适用于与其他ARV药物联合用药，用于治疗HIV-1成人感染者，具体为：（1）用于无既往ARV治疗史的患者；（2）用于接受稳定ARV方案实现病*学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升）、没有治疗失败史、没有已知的与doravirine耐药相关替代突变的患者，取代其当前ARV方案。
Delstrigo是一种三合一复方药物，由固定剂量的新型NNRTIdoravirine（DOR，mg）与拉米夫定（3TC，mg）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，mg）组成。该药是一种每日一次的片剂，作为一种完成治疗方案，用于治疗HIV-1成人感染者，具体为：（1）用于无既往ARV治疗史的患者；（2）用于接受稳定ARV方案实现病*学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升）、没有治疗失败史、没有已知的与Delstrigo每个组分（doravirine、3TC、TDF）耐药相关替代突变的患者，取代其当前ARV方案。Delstrigo药物标签中含有一个黑框警告，提示治疗后乙肝病*（HBV）感染的急性加重风险。
IIb期研究子分析：islatravir与doravirine二药方案（2DR）48周安全性和方案定义的病*学失败（PDVF）结果
在这项国际多中心临床试验中，先前未接受治疗（初治）HIV-1成人感染者，随机分配（1:1:1:1）到4个每日一次口服治疗组：islatravir0.25mg（n=29）、0.75mg（n=30）、2.25mg（n=31）联合doravirine（mg）和3TC（mg），Delstrigo（n=31）。在至少治疗24周后，3个islatravir治疗组中实现病*学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升）且不符合PDVF标准的受试者，转向2DR治疗，即：原先相同剂量的islatravir+doravirine（mg），不含3TC。
在第48周，islatravir治疗组（7.8%）的药物相关不良事件发生率低于Delstrigo组（19.4%）。从第0周到第48周，所有islatravir组的药物相关不良事件发生率相似（0.25mg–0.0%；0.75mg–10.0%；2.25mg–12.9%），islatravir的安全性无剂量依赖性差异。药物相关不良事件发生率，试验的第一个24周（0.25mg–0.0%；0.75mg–10.0%；2.25mg–6.5%；Delstrigo–19.4%）高于第二个24周（0.25mg–0.0%；0.75mg–3.3%；2.25mg–7.4%；Delstrigo–3.6%）。Delstrigo组报告的最常见不良事件（＞10%的受试者报告）是腹泻（16.1%）、支气管炎（12.9%）、梅*（12.9%）。在islatravir治疗组中，报告的最常见不良事件报告（＞10%的受试者报告）为：0.25mg（鼻窦炎、肢体疼痛、头痛，分别为10.3%、10.3%和13.8%）；0.75mg（腹泻、恶心、支气管炎、鼻咽炎、梅*、维生素D缺乏，分别为13.3%、13.3%、13.3%、13.3%、10.0%、13.3%）；2.25%mg（关节痛、头痛，分别为12.9%、12.9%）。大多数不良事件是轻微的，没有导致研究中止。2例islatravir治疗剂量组（均为2.25mg）因不良事件而停药。Delstrigo组1例患者因被认为与药物相关的严重不良事件而中止治疗。
在该研究中，PDVF被定义为病*反弹（在研究过程中的任何时候，初始反应后HIV-1RNA≥50拷贝/mL；或在研究期间的任何时候，在HIV-1RNA较基线水平下降＞1log后确认HIV-1RNA从最低HIV-1RNA水平增加＞1log）或无反应（从第24周到第48周的任何时间HIV-1RNA≥拷贝/毫升，在第48周确认HIV-1RNA≥50拷贝/毫升）；PDVF必须在两周内通过额外的HIV-1RNA测量来确认。
在第48周，PDVF的发生率很低，所有因PDVF而停药的受试者HIV-1RNA水平低于拷贝/毫升的临床显著水平。观察到的低水平病*血症与其他先前未治疗患者的研究中检测到的水平相当。在第48周，0.25mg、0.75mg和2.25mgislatravir组中，89.7%（26/29）、90.0%（27/30）和77.4%（24/31）的患者实现病*学抑制（HIV-1RNA＜50拷贝/毫升），而Delstrigo组为83.9%（26/31）。6例患者符合PDVF标准：0.25mg、0.75mgislatravir组各有2例，2.25mgislatravir组有1例无应答，Delstrigo组有1例病*反弹。所有确认的HIV-1RNA水平均＜80拷贝/mL，且均不符合耐药性检测标准（＞copies/mL）。尽管改用新的治疗方案，在停药后42天的评估中，6例患者中有3例（0.25mg、0.75mgislatravir组各1例，另1例来自Delstrigo组）仍有低水平病*血症，HIV-1RNA＜拷贝/毫升。
III期DRIVE-SHIFT试验中的体重变化分析：
III期DRIVE-SHIFT研究是一项多中心、开放标签、随机、阳性对照、非劣效性III期研究，入组了例接受一种抗逆转录病*方案（基线方案）实现病*学抑制至少6个月的HIV-1成人感染者，评估了由基线方案转向Delstrigo与继续基线方案的非劣效性。研究中，患者被随机分成2组：（1）立即转换组（ISG，n=），在第0天转向Delstrigo治疗；（2）延迟转换组（DSG，n=），在第24周后转向Delstrigo治疗。主要终点是病*学抑制率，初步比较是DelstrigoISG治疗组在第48周与基线方案DSG治疗组在第24周的病*学抑制率，其次是比较DelstrigoISG和基线方案DSG在第24周的病*学抑制率。
对该研究的事后分析新发现表明：转向Delstrigo治疗的患者的体重变化，与在美国观察到的HIV阴性成人的平均变化相似。转向Delstrigo治疗2年后，ISG组患者体重增加1.4公斤（95%CI:0.8-1.9）、DSG组患者体重增加1.2公斤（95%CI:0.4-2.0）。DRIVE-SHIFT研究的结果在IDWeek会议上首次发布。
在HIV感染者中，启动某些类型ARV疗法治疗与体重增加相关。来自DRIVE-SHIFT研究体重变化的事后分析表明，Delstrigo的体重变化与普通成年人群中观察到的平均年增重相当。（生物谷Bioon.