1.炎症性肠病
炎症性肠病是一种全球内的常见疾病，包含溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等。该病是由参与促炎、抗炎过程的分子表达失调引发的肠道的慢性复发的免疫性疾病，目前病因尚不明确，考虑与遗传的易感性、外部的环境和肠道共生菌群有关，在其发生过程中，多种炎症因子参与。目前，常用的治疗包括免疫调节剂和生物制剂，其中包括抗肿瘤坏死因子、抗IL-12/IL-23制剂，目前仍存在部分患者对上述药物不耐受、反应差的情况，因此需要更有效、更安全的药物，不断发现新的病理生理学途径，越了解炎症性肠病的机制，就越有可能开发新疗法。
2.JAK激酶的作用
janus激酶（JAKs）是一个酪氨酸激酶的家族，存在于细胞内，包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们的作用是激活信号转导子以及转录激活子（STAT）因子，然后转移到细胞核进一步激活或抑制效应基因的传导。这些对炎症介质的下游调节至关重要，JAK-STAT通路通过一些细胞因子（如IL-6、IL-9、IL-10、IL-12/23、IL-22等）激活炎症反应，该途径的抑制导致完全的炎症抑制。通过JAK抑制导致B细胞和T细胞的抑制，但保持部分T细胞功能，成为炎症性肠病的一个治疗作用点。通过这种机制，可以使用小分子JAK抑制剂阻断一系列细胞因子来治疗炎症性肠病。
3.小分子JAK抑制剂药物的研究
JAK抑制剂作为一种全新的治疗药物，通过抑制JAK-STAT信号通路起作用，目前已经研发出来的小分子JAK抑制剂包括Filgotinib、Tofacitinib、Upadacitinib、TD-等（见表1）。
表1新型小分子JAK激酶抑制剂
3.1Filgotinib（菲戈替尼）
Filgotinib是一种高选择性的JAK1抑制剂，口服后迅速吸收，消除半衰期为6小时。通过健康志愿者口服不同剂量（10mg、25mg、50mg、mg和mg）的Filgotinib后对其活性代谢物进行分析得出其代谢可能符合剂量比例药代动力学。在另一项研究中证实，无论是filgotinib还是其活性代谢产物，不与细胞色素P相互作用，同时与尿苷5-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶也不互相作用，也不会和白蛋白等药物转运体起作用，因此可以在其他治疗联合时不需要调节药物剂量。
一项Ⅱ期观察Filgotinib和安慰剂对克罗恩病的疗效以及安全性对比研究，共入选名克罗恩病患者，疾病程度为中度至重度。给药10周后，Filgotinib组的有效缓解率47%高于安慰剂组的23％，同时具有统计学意义。在Filgotinib组中，临床反应和生活质量的改善在统计学上也显著高于安慰剂组，同时虽然内镜下缓解和黏膜愈合更高，统计学上无差异。使用Filgotinib治疗组和使用安慰剂的对照组出现不良事件比率无统计学差异，治疗组中多见的感染为尿路感染、鼻咽炎。关于Filgotinib不同的I、IIa和IIb期研究都集中于Filgotinib在中度至重度克罗恩病患者中的效果，无论是在临床反应和黏膜愈合方面都相比安慰剂更有效，同时具有轻微的副作用。
目前Filgotinib仅对中至重度克罗恩病进行诱导期的使用，关于在维持治疗中的作用上还要有进一步的数据，同时目前的研究不足以确定Filgotinib的长时间应用安全性。GileadSciences与GalapagosNV合作开展了一项评估Filgotinib在克罗恩病患者中的长期安全性的第Ⅲ阶段研究，预计完成日期为年，将为炎症性肠病治疗中Filgotinib的使用提供更多数据。
3.2Tofacitinib（托法替尼）
Tofactinib是第一个被批准用于治疗炎症性疾病的JAK抑制剂（年在美国，年在欧洲），主要抑制JAK1和JAK3，并且在较小程度上也抑制JAK2，可以调节白介素2、4、7、9和21等，抑制促炎细胞因子的活性，从而中断炎症反应，导致免疫应答受到抑制。由于它被细胞色素CYP3A4代谢，因此可能与其他抑制或诱导CYP3A4的药物发生相互作用，与CYP3A4抑制剂联合用药时要调整剂量。
目前为止Tofactinib已经完成了3项对于溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床研究，共入组例中重度活动的溃疡性结肠炎病人，主要观察Tofactinib和安慰剂的疗效以及安全性对比研究，随访持续12~52周。研究证实，在中重度活动的溃疡性结肠炎病人中，Tofactinib组比安慰剂组不仅在诱导治疗中更有效果，同时在维持治疗中也更有效果。对于克罗恩病的治疗，完成了Ⅱ期临床试验，共两项，入选名患者，分别进行诱导研究及维持性研究，与安慰剂比较，Tofactinib的疗效终点没有统计学差异。最近Weisshof进行了一项试验，在为期3年的研究期间共纳入了90名患者，最终58名患者完成了至少8周的Tofactinib的使用，对于这一难治性患者群体中，给予Tofactinib5mg或10mg2次/日，有一部分比例的患者临床缓解，（8周时33%，1年时为随访患者中的42%），分别接受5mg和10mg剂量的患者的临床缓解率没有统计学意义上的差异，这可能与样本量少，样本经过选择性相关。
以上试验数据表明，Tofactinib对于溃疡性结肠炎患者的诱导以及维持治疗均有效，同时对于对抗肿瘤坏死因子等治疗失败的难治性患者也可达到一定程度的疗效，仍需要大规模的试验来得到更多数据。根据最近更新的欧洲克罗恩病以及结肠炎组织指南，Tofactinib可能是针对治疗难治性克罗恩病患者的有效新疗法。
3.3Upadacitinib
Upadacitinib（ABT-）是一种选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是JAK2的60倍，是JAK3的选择性倍，半衰期为6~16h，用于治疗包括炎症性肠病在内的全身性自身免疫性炎症疾病。研究表明，Upadacitinib在肾功能受损的患者中不需要调整剂量，高脂饮食对Upadacitinib的药物代谢没有影响；强效的CYP3A抑制剂和广泛的CYP诱导剂分别对Upadacitinib的药代动力学产生微弱和中等的影响，与此类药物联用时应注意剂量调整。
在已经完结的Ⅱ期试验中，入选了对免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子治疗反应差或不耐受的克罗恩病患者例来评价Upadacitinib的安全性和疗效，结果表示与安慰剂相比，12mg、24mg每日两次和24mg每日一次共3个治疗组与安慰剂组相比均更有效，并且内镜下的缓解有明显的剂量关系（分别为8%、22%、14%和0%，且有统计学意义）。同时Upadacitinib的使用也可以使炎症标志物显著和持续性的下降。以上研究表明，应用6mg及以上剂量的Upadacitinib治疗对于克罗恩病的临床表现、内镜下的缓解等均具有良好的疗效。
目前，Upadacitinib目前正在进行一项预计研究人群约名的安慰剂对照的Ⅲ期试验，以评估ABT-在中度至重度的溃疡性结肠炎患者中诱导及维持治疗的安全性和有效性，预计研究完成日期为年7月30日。
3.4其他小分子JAK抑制剂
TD-是一种口服泛JAK抑制剂，局部作用于肠道，减少了全身的药物作用，从而有望降低药物不良反应，目前已经进行了Ⅰ期试验，正在CD患者的Ⅱ期研究和UC的Ⅱb/Ⅲ期研究。pf以及pf是两种正在开发用于治疗UC的口服JAK抑制剂，正在以安慰剂为对照开展验证中重度UC成人患者疗效及安全性的Ⅱ期试验，预计年完成；Peficitinib（帕利西尼）主要针对JAK1和JAK3，在Ⅱb期试验被证实缺乏疗效且不良反应发生率高，目前该药物的开发已经停止。
4.JAK抑制剂安全性研究
通过目前已有的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验数据中得出JAK抑制剂具备良好的安全性。目前感染是不良反应中最常见的，治疗期间与安慰剂组相比，因不良反应停药的比率无统计学差异。
4.1感染
William等针对Tofacitinib治疗克罗恩病的Ⅱ、Ⅲ期以及延长研究进行了分析，结果发现：最常发生的感染为带状疱疹（HZ）感染，较安慰剂组相比HZ感染发生率高，HZ的再激活可能与JAK抑制剂抑制JAK1和JAK3导致对自然杀伤细胞的抑制作用有关，且发生几率呈剂量相关性。根据Tofacitinib在类风湿关节炎的应用经验，在JAK抑制剂应用前进行水痘带状疱疹病*疫苗接种可能成为一种常规做法。发生过的严重感染：阑尾炎、肛门脓肿、严重HZ和梭状芽孢杆菌感染。在诱导治疗组中，两者严重感染发生率存在差异，治疗组偏高，在维持治疗组中，治疗组和安慰剂组严重感染的发生率相似。随着治疗时间的延长，Tofacitinib组严重感染、机会性感染的发生率没有增加，同时研究发现Tofacitinib的安全性与抗肿瘤坏死因子疗法的安全性相似，但HZ感染发生风险较高。
4.2血脂
在使用Tofacitinib期间，高密度脂蛋白胆固醇、胆固醇以及低密度脂蛋白的水平均上升了10%~20%，在停药后下降。然而，高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白等血脂指标的变化不能评价该药对心血管系统危险的大小，因此需要更大的研究数据来评估。
4.3恶性疾病
自然杀伤细胞在免疫监测中起着关键作用，有些人担心JAK抑制剂抑制JAK1和（或）JAK3破坏这些途径可能导致恶性肿瘤的风险增加。评估JAK抑制剂引起恶性肿瘤的风险需要长期的试验和广泛的临床经验，因为该类药物在治疗炎症性肠病方面时间尚短，依据目前临床数据无法做出准确评价。目前使用Tofacitinib治疗的患者数量最多的是类风湿关节炎，Curtis在对14项RAⅡ期、Ⅲ期和长期延长研究的综合分析中，所有恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发病率为0.85/患者每年。
4.4妊娠期的安全性
动物实验中发现妊娠期动物中使用Tofacitinib有致畸作用，在Tofacitinib治疗溃疡性结肠炎中Ⅱ期和Ⅲ期试验中有名育龄妇女，其中有11例产妇和14例男性在女性怀孕前/怀孕时或怀孕期间接触Tofacitinib，没有报告胎儿死亡或先天性畸形。Tofacitinib的说明书建议在治疗期间采取有效的避孕措施，持续至最后一次用药后的4至6周。
4.5长期安全性
对于JAK抑制剂的长期安全问题，目前已有的报道中随访时间最长的是1年，其中包括26例Tofacitinib治疗炎症性肠病的患者，结果显示，长期口服并不增加特殊不良事件的发生的概率，同时未出现新的问题的发生，但这可能与样本量小并且样本经过筛选相关。
5.总结
目前炎症性肠病的治疗方法仍存在部分患者对上述药物不耐受、反应差的情况，JAK抑制剂代表了一种新的有希望的治疗炎症性肠病药物，在Ⅰ期试验及Ⅱ期试验中得出JAK抑制剂在炎症性肠病的疗效与现用其他药物相比甚至更好。JAK抑制剂因口服给药，给药方便，患者的依从性得到提高，临床前景大，需要进一步的研究来评估其长期疗效和安全性，明确其在炎症性肠病治疗中的地位及国人对该药的反应性，为炎症性肠病的治疗提供更多的选择。
文章来源：柴昕浩，刘俊．小分子Janus激酶抑制剂在炎症性肠病中的研究进展．中国现代医学杂志.
作者：柴昕浩1，刘俊2
1：山西医科大学；2：山西医院
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