医学进展
马西替坦与他达拉非早期联合治疗肺动脉高压
初始联合治疗在肺动脉高压(PAH)的管理中起着核心作用。确诊时有低或中风险1年死亡率的患者应该接受内皮素受体拮抗剂(ERA)和磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)的初始联合治疗。ERA、安立生坦（Ambrisentan）和PDE5i他达拉非初始治疗的益处已在ASTIME中得到证实；这些药物类别内的其他联合治疗需要前瞻性证据。在Seraphin，马西替坦（Macitentan），一种双重ERA，改善了PAH患者的长期结果，包括那些接受背景治疗(主要是PDE5i)的患者OPTIMA(NCT)是一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的IV期研究，旨在探索在新诊断的、治疗未见起效的PAH患者中，将马西替坦作为初始口服联合疗法与他达拉非联合治疗的有效性和安全性。治疗：过去6个月内被诊断为PAH的成人患者，如果他们患有特发性、遗传性或相关的PAH(药物/*素诱导的结缔组织病(CTD)、HIV、矫正的先天性心脏病)，则符合条件。患者均为世界卫生组织功能Ⅱ~Ⅲ级，6min步行距离(6MWD)?50m，筛查时血流动力学指标：静息平均肺动脉压?25mmHg，肺动脉楔压或左室舒张末压?15mmHg，肺血管阻力?5伍德单位(PAWP12mmHg)，PVR?6.25Wood单位(PAWP12~15mmHg)。所有患者都获得了书面知情同意，研究按照赫尔辛基宣言和临床实践进行。这项研究包括16周的有效性和安全性评估，然后是可选的安全性评估延长期。筛查后28d内，马西替坦10mg/d，他达拉非20mg/d，第8±3天，他达拉非剂量增至40mg/d。出于耐受性的原因，他达拉非的剂量可以减少。研究治疗持续到第16周，或者直到PAH进展需要使用其他PAH药物。完成16周治疗的患者可以进入使用马西替坦、他达拉非或同时使用这两种药物的延长期，直到赞助商停止试验，或者患者/研究人员决定停止这两种治疗。停止两种治疗的患者在治疗结束后7天内进行安全随访。所有患者在治疗结束30天后都进行了研究结束后的安全随访。在基线和第16周进行临床评估和右心导管置入术(RHC)。在前6个月每月进行安全实验室测试，之后每月建议进行安全实验室测试，并由治疗医生自行决定。对不良事件进行监测，直到治疗结束后30天。主要终点：RHC评估的第16周与基线肺血管阻力（PVR）的比率。次要终点：肺动脉高压患者?从基线到第16周下降30%，平均右房压、平均肺动脉压、心脏指数、总肺阻力、混合静脉血氧饱和度、6MWD、Fc和N-末端脑利钠肽原(NT-proBNP)从基线到第16周变化；从基线到第16周，FC改善/恶化的患者百分比。预先指定的探查终点是基线和第16周的低风险标准的数量。两组参数被评估，用于定义低风险的阈值在术后更新，以与欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸学会(ERS)指南中推荐的一致，并在法国注册分析中得到验证。对于PVR和NT-proBNP，对16周与基线的比值进行对数变换，并通过指数运算获得该比值的几何平均值及其95%的双侧可信区间。对其他参数进行了描述性总结。从年11月到年12月，在法国的15个地点对50名患者进行了筛查。46名患者入选，44名患者完成了16周的治疗(两名患者因病因学修订，n=1；不良事件和怀疑静脉闭塞疾病，n=1)停用这两种药物。44名患者进入延长期，39名患者完成研究(5名患者因以下原因停止服用这两种药物)：不良事件和病因学修订，n=1；不良事件和死亡，n=1；死亡，n=2；患者决定，n=1)。患者以女性(65.2%)为主，特发性(63.0%)或慢性阻塞性肺疾病(19.6%)，FCⅡ型(21.7%)或III型(78.3%)，平均6MWD为.2±.9m，平均年龄为57.4±14.9岁，确诊时间为29.6±55.2d(n=45)。所有患者均给予他达拉非40mg，每日1次，多数在8±3天内使用。在两名患者中，他达拉非剂量减少到每天一次，每次20毫克，均发生在第15天至第16周之间。第16周与基线PVR的几何平均比率为0.53(95%CI为0.47-0.59)，减少了47%(表1)。87.0%(95%CI73..1)的患者在基线至16周期间?下降30%。其他血流动力学参数的变化，6MWD、NT-proBNP浓度、Fc以及低风险标准的数量如表1所示。暴露于马西坦和他达拉非的中位数(四分位数范围)为86.5w(53.0%-.1周)。43例(93.5%)患者报告了至少一次不良事件，13例(28.3%)患者报告了严重不良事件。3例(6.5%)患者发生不良事件，导致研究终止治疗(两种研究药物均为)(1例在16周前无效，1例在16周后治疗无效，1例PAH在16周后恶化)。最常见的不良反应是周围水肿(28.3%)、头痛(23.9%)、腹泻(19.6%)、呼吸困难(15.2%)、贫血(13.0%)和乏力(13.0%)。5例(10.9%)患者血红蛋白降至8，?为10g·dL-?-1(基线值为10.9~13.4g·dL-?-1)，?-8g·d-L-?-1无下降。无1例患者因血红蛋白下降而中止研究治疗。有1例患者的天冬氨酸转氨酶水平超过正常上限(ULN)的3倍以上，而胆红素升高没有超过ULN的两倍，但没有导致停止治疗。3名患者死亡(1名患者在第天死于多器官衰竭，2名患者在第天和天死于基础疾病)。12个月Kaplan-Meier生存率为97.7%(95%CI84.9%~99.7%)，24个月Kaplan-Meier生存率为93.7%(95%CI75.7%~98.5%)，研究结束时(2.7年)Kaplan-Meier生存率为87.8%(95%CI64.5%~96.2%)。我们的发现与之前的随机对照试验和真实世界研究的结果一致，在这些研究中，在最初的ERA和PDE5i联合治疗后观察到血流动力学和功能的改善。马西替坦与PDE5i联合使用的安全性和耐受性与先前的数据大体一致。我们研究的主要局限是设计的开放性、不可控性和样本量小。总体而言，在前瞻性OPTIMA研究中，从基线到第16周，马西坦和他达拉非的初始双联合治疗使新诊断的、未接受治疗的肺动脉高压患者的心肺血流动力学、功能参数、NT-proBNP和风险状况有了显著改善。在长期随访期间没有意外的安全发现。根据ESC/ERS指南中的建议和第六届世界肺动脉高压研讨会的会议记录，这里提供的数据支持早期使用ERA和PDE5i的双口服联合治疗，以最佳地管理肺动脉高压。年冬，中国人民 ，黎民摄
延伸阅读
马西替坦/马西坦，马西替坦（Macitentan）是endothelin受体拮抗剂。endothelin及其受体（ETa与ETb）介导多种有害效应，如收缩、纤维化、增生、肥大、等，肺动脉高压endothelin上调。年美国食品药品管理局(FDA)10月18日宣布，马西替坦(macitentan)已获准用于治疗肺动脉高压(PAH)。这是FDA批准的又一种内皮素受体拮抗剂。《新英格兰医学杂志》曾于8月29日在线发表的一项Ⅲ期临床试验结果显示（研究具体内容），马西替坦(macitentan)可降低肺动脉高压(PAH)患者的发病率和死亡率，且主要是通过减缓疾病进展发挥作用。NEnglJMedAug29;(9):-18PMID:。马西替坦的安全性与有效性基于一项长期的临床试验，在该试验中名受试者被随机配给马西替坦或安慰剂。患者的平均治疗周期大约为两年。研究中，马西替坦能够有效地延缓疾病的进展，包括运动能力的下降、PAH症状的恶化或需其它PAH药物。该药物由瑞士ActelionPharmaceuticals公司研发由美国爱可泰隆(Actelion)制药公司以商品名Opsumit上市。获批的适应证为用于PAH(WHO分级Ⅰ)治疗，以减缓疾病进展，包括延缓死亡、静脉或皮下注射前列环素类药物或PAH症状恶化(6分钟步行距离下降、PAH症状恶化以及需要其他PAH药物治疗)。批准剂量为10mg/日，口服给药。与其他内皮素受体拮抗剂一样，马西替坦的说明书中也包括了一项黑框警告内容，提示该药物具有致畸作用，禁止用于孕妇，女性患者只有通过旨在限制药物配给的REMS(风险评估与降低策略)程序才可获得该药物治疗。FDA指出，根据OpsumitREMS程序，该药物的配给将受到限制。处方医生必须登记参加REMS并获得处方授权，女性患者也必须加入REMS并遵守治疗前进行妊娠测试和采取避孕措施的要求，配给该药物的药房必须获得授权并只能向被核准的患者分发该药物。马西替坦治疗患者中常见的副作用包括低红细胞计数（贫血）、类似感冒症状（鼻咽炎）、咽喉痛、支气管炎、头痛、流感和尿路感染。肺动脉高压（PulmonaryArterialHypertension,PAH）是一类以血管内皮细胞功能障碍、血管重塑、肺血管阻力异常增高为特点的疾病，其可逐渐进展最终导致右心衰竭，甚至死亡。PAH的诊断标准为：在静息状态下，右心导管测得的平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg，且肺小动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力3wood单位；指南中将PAH列为肺高压（PulmonaryHypertension,PH）分类中的第一大类。PAH由多种原因导致的肺血管床受累，进一步使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭和死亡的一类严重疾病。肺动脉高压的病理特点尚未明确，但已确认血管收缩与舒张以及增生与抗增生之间的失衡在肺动脉循环异常中发挥重要作用。肺动脉高压发病率较低，但预后极差。研究显示每百万人中有15人患有肺动脉高压，平均生存时间为2.8年，其中约15%的患者在治疗期间1年内死亡。根据1年内的死亡风险，将肺动脉高压患者分为三组，高风险组(10%)、中度风险组(5%-10%)和低风险(5%)。在评估预后时，考虑了许多因素，包括PAH的临床表现、超声心动图、6分钟步行距离、BNP/NT-proBNP水平和右心漂浮导管测得的血流动力学参数等。对于肺动脉高压患者的治疗应以获得低风险的临床资料为目标，只有这样才有利于提高治疗的有效性。目前肺动脉高压的治疗主要包括：一般治疗、支持治疗和靶向药物治疗。一般治疗包括运动、旅行、心理治疗、预防感染、避孕、绝经期后激素替代治疗及降低血液黏度等。支持治疗则包括抗凝治疗、纠正心力衰竭治疗、利尿、吸氧治疗等。目前靶向药物主要包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂三大类。内皮素受体拮抗剂是一类强有力的血管舒张和抗增殖物质，可以特异性的扩张和重塑肺动脉系统，是目前治疗肺动脉高压的常规药物之一。内皮素受体主要分为内皮素A受体和内皮素B受体，内皮素A受体常见于血管平滑肌细胞，其通过增加细胞内钙离子浓度而使血管收缩，内皮素B受体主要存在于内皮细胞，主要通过刺激一氧化氮和前列腺素释放而使血管舒张。无论是单独选择性拮抗A受体或是同时拮抗A和B受体，都能使血管扩张。目前经FDA批准上市的内皮素受体拮抗剂主要有安贝生坦（Ambrisentan）、波生坦(Bosentan）、西他生坦（Sitaxsentan）和马西替坦（Macitentan）。梁富翔等人的网状Meta分析结果显示：在疗效方面，安贝生坦和波生坦的疗效优于安慰剂，西他生坦及马西替坦与安慰剂比较以及各种药物的互相比较差异均无统计学意义。等级概率图显示：安贝生坦效果最佳，其次为波生坦、西他生坦，马西替坦疗效最差。在耐受性方面，安贝生坦与西他生坦优于安慰剂，其余药物与安慰剂的比较以及各类药物之间的比较差异均无统计学意义。等级概率图显示：耐受性最好的药物为安贝生坦，其余依次为西他生坦、马西替坦，最差为波生坦。[梁富翔，宋兵，祁泉，等.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压疗效和耐受性的网状Meta分析.中国循证心血管医学杂志,,6(6):-.]他达拉非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂，其可通过增加NO水平和扩张肺血管来治疗PAH，主要适用于WHO功能分级为Ⅱ-Ⅲ级及勃起功能障碍（ED）患者。年PHIRST研究显示，口服他达拉非40mg，每日1次，治疗16周，可提高患者的6MWD，降低mPAP和PVR，延长临床恶化时间，提高生活质量。与西地那非和伐地那非比较，其作用时间更长，且与磷酸二酯酶-5受体的结合具有可逆性，能够对肺血管产生扩张作用，改善肺循环和机体氧合情况，提高患者活动能力，减少运动后缺氧发生。他达拉非是5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）药物，其可竞争性抑制PDE-5表达，进一步减少环磷酸鸟苷（cGMP）水解，而cGMP可激活介导蛋白激酶，减少钙离子内流，促使海绵体内血管窦、小动脉内平滑肌细胞松弛，有利于阴茎勃起；此外，以他达拉非OAD方案可有效减少阴茎组织的纤维化，有利于维持血管内皮细胞功能正常，促进勃起功能恢复，达到长期改善患者勃起功能的目的。小剂量他达拉非降阶梯方案运用于轻中度ED患者，能够提高治疗效果，提高血清睾酮水平，改善NPT试验指标水平，降低患者药物不良反应发生率。—END—
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