Dr.X陪您读的第篇文章
阿达木单抗治疗克罗恩病发生严重过敏性紫癜和神经病变
文献来源:JCrohnsColitis.May21;14(4):-.
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。抗肿瘤坏死因子(TNF)药物（如阿达木单抗）已经被广泛用于治疗中度至重度克罗恩病(CD)，降低了CD患者手术和使用激素的需要。
但抗-TNF药物存在药物副作用和不良反应的风险，其中包括了集中批发不良反应，例如诱发的银屑病、化脓性汗腺炎、全身性血管炎、狼疮样病变、肉芽肿病，感染和恶性肿瘤。
过敏性紫癜（Henoch-Sch?nleinpurpura,HSP）是一种罕见的小血管血管炎，可导致皮肤血管性紫癜、关节炎、肾炎、胃肠道出血、腹痛和神经系统异常。
在这里，报道一个病例，一位20岁女性CD患者接受阿达木单抗治疗后发生严重神经系统受累的过敏性紫癜。
一、病例报告：
患者20岁，女性，诊断重度CD，蒙特利尔疾病分型为A2L2pB1。家族史发现有亲属患有强直性脊柱炎。
患者最初接受阿达木单抗联合硫唑嘌呤治疗7个月，在达到缓解后的接下来2个月接受阿达木单抗单药治疗。
在阿达木单抗注射前1周，患者出现了鼻咽炎病*综合症。在注射后第2天，在面部、颈部和颈部V形区域形成脓疱病变(见下图)。
随后患者出现关节痛和快速皮肤坏死进展，随即住院(见下图)。
患者没有发烧或其他症状，并且最近没有旅行，没有与传染病患者接触，也没有使用过其它药物。
患者的实验室检查结果如下：
白细胞计数为/mm3中性粒细胞为/mm3C反应蛋白水平为64.7mg/L[正常值5mg/L]肌酐水平为46μmol/L[正常值45–54μmol/L]蛋白尿0.g/24h[正常0.5g/24h]抗核抗体，类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体测试均为阴性。筛查EBV病*、巨细胞病*、细小病*B19，HIV、乙肝和丙肝病*感染均为阴性。
皮肤活检显示，白细胞碎裂性血管炎累及真皮小血管。
皮肤免疫荧光可见血管壁的免疫球蛋白A，免疫球蛋白M和补体3[IgA，IgM和C3]染色。
基于上述发现，诊断过敏性紫癜（Henoch-Sch?nleinpurpura,HSP）。
怀疑是阿达木单抗药物诱发了血管炎，因此停药。
针对HSP，最初以1mg/d的秋水仙碱治疗皮肤和关节病变。两天后，由于坏死性紫癜性病变扩大且关节痛未改善，将秋水仙碱改为静脉糖皮质激素1mg/kg/d。
静脉注射激素4天后，紫癜性病变和关节痛得到改善，第5天将静脉激素改为口服激素。
第6天，患者出现腹痛并伴有直肠出血，血红蛋白水平降低。
上消化道内镜检查显示出血性十二指肠炎，在胃窦有数处糜烂[直径1-2mm]，粘膜大面积的红色和肿胀，但在十二指肠的第二部分没有溃疡。
肠镜检查显示直肠和乙状结肠有数个溃疡，可能与CD或HSP有关。
由于存在肠道病变，在静脉激素开始后的第7天，口服激素又改为静脉注射甲基强的松龙1mg/kg/d。
与此同时，患者的脚趾和脚部发生快速进行性运动障碍，然后是右股四头肌运动障碍，但osteotendinousreflexes反射正常，与周围神经病变一致。
同时，蛋白尿增加至0.69g/24h，但没有肾功能损害或血尿。
出现神经功能障碍后，甲基强的松龙在3天内（静脉激素开始第13-15天）剂量增至15mg/kg/天，神经系统症状迅速完全缓解，但腹痛、关节炎、皮疹和肾脏病变仍然持续。
第14天进行的肌电图检查显示，无周围神经病变的肌源性综合征，这与高剂量激素开始后神经肌肉病变的合理逆转相一致。
从第16天起，开始使用口服泼尼松1mg/kg/天代替静脉激素，然后在8.5个月内逐渐减量。
由于无法使用阿达木单抗治疗CD，启动乌司奴单抗6mg/kg诱导治疗，第20天注射90mg，之后每8周注射一次（90mg）。
在首次入院后1.5个月，口服泼尼松40mg/天治疗期间，患者出现炎症性足跟痛，在1周内自发缓解，然后出现炎症性中轴性背痛。
磁共振成像(MRI)显示，患者双侧和对称性软骨下骨髓水肿，双侧关节炎，符合轴向脊柱关节炎的标准。
二、讨论：
随着抗-TNF药物越来越多地用于多种慢性炎症性疾病治疗，也出现越来越多抗-TNF药物相关自身免疫不良事件的报道。
近期一项研究分析了例使用抗-TNF药物后发生血管炎患者队列，血管炎发生的平均时间是开始抗-TNF治疗后的9.84个月，皮肤血管炎(如白细胞碎裂性血管炎)最常见。33％患者出现皮肤病变，4％出现全身性血管炎，还有2例过敏性紫癜(HSP)。
这篇文章描述了一位年轻女性CD患者，接受阿达木单抗治疗后出现过敏性紫癜(HSP)和神经系统病变。
抗-TNF药物诱发过敏性紫癜(HSP)，之前已经有所报道（见下表）
对于抗-TNF药物和过敏性紫癜(HSP)之间的因果关系，可通过以下方式得到确认：
抗-TNF停药可解决血管炎；抗TNF-α治疗开始治疗到血管炎发作的时间很短；停药后再次使用，HSP的系统性表现再次出现；之前的文献报道也提示，不同种类的抗-TNF药物都有诱发HSP的可能性，这并不单独与阿达木单抗有关
对于这例患者，先前的病*综合症也可能是引发过敏性紫癜(HSP)的诱因，然后被阿达木单抗治疗所激发。
由于血管炎是一种相对严重的病变，需要立即停止抗-TNF药物治疗，并迅速使用全身性激素治疗，解决血管炎相关的皮肤、消化和肾脏病变。
过敏性紫癜(HSP)发作期同时出现神经系统病变较少见，且通常发生在病程较重的HSP患者中。
正如这例患者所表现的那样，肾功能不全、严重的十二指肠受累、胃溃疡和结肠溃疡。
一个值得注意的现象是，抗-TNF药物经常会引起的自相矛盾的免疫反应，其中的病理生理学机制已得到了一定的理解，特别是对于抗-TNF药物导致的银屑病。
抗-TNF药物会导致人体细胞因子失衡，抑制浆细胞样树突细胞的活性，这反而会导致抑制干扰素α的产生。
因此，抗-TNF药物可促进皮肤浆细胞样树突状细胞产生干扰素α，刺激和激活T细胞，反而会导致TNF和白介素17(IL-17)的产生，最终造成银屑病样皮肤病变。
关于抗-TNF药物导致的其它免疫异常和副作用，其病理生理机制仍在进一步探索中。
回到这例患者接下来的治疗
在该CD患者出现CD相关强直性脊柱炎几周之后，经过消化科和风湿科专家的会诊，决定维持现有CD治疗，并干预强直性脊柱炎。
对于脊柱炎的治疗，乌斯奴单抗的治疗效果不佳。抗-TNF药物可以治疗脊柱炎但又可能再次诱发该患者的过敏性紫癜（HSP），因此没有重新使用抗-TNF药物治疗。
由于过敏性紫癜（HSP）的肾脏和胃肠道病变，也禁忌使用非甾体类抗炎药。
此外，虽然抗-IL17类药物可以很好的治疗脊柱关节炎，但同时诱发CD疾病恶化额风险较高，因此也被排除使用。
目前来看，抗-IL23类药物可能是这类CD合并和脊柱关节炎的潜在替代疗法，目前这两种疾病中都在进行相关的临床试验。
总之，这一年轻女性CD患者的病例，强调了要注意抗-TNF药物治疗期间出现皮肤不良事件的可能性，以及多学科专家参与CD患者疾病管理的重要性。
（本文仅供个人学习）
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