司库奇尤单抗用于肿瘤患者治疗安全性良好。
一、病例介绍
男，46岁，云南文山人
全身红斑、鳞屑反复发作20余年，加重3月。
20余年前无明显诱因出现全身红斑、鳞屑，医院诊为“银屑病”，曾使用“阿维A、环孢素、甲氨蝶呤及中草药治疗”，均可暂时性改善病情，不久即复发，病情逐渐加重，10年前曾行“肿瘤坏死因子抑制剂”治疗1年，皮损大部分消退，6年前因尿血，诊为“膀胱癌”行手术治疗，术后定期复查、体检，原有肿瘤未见复发。近3月皮损明显反复，弥漫全身，瘙痒明显。
查体：一般情况可，浅表淋巴结未及。
专科查体：全身散在红斑鳞屑，皮损肥厚，以下肢及伸侧为著，平均受累体表面积（BSA）约为50%。
辅助检查：盆腔B超、CT无异常，肿瘤标志物十二项无异常。
治疗方案：经肿瘤科、皮肤科、泌尿外科多学科讨论，鉴于患者膀胱癌术后已超过五年，术后多次定期体检，影像学、血清检测未见肿瘤复发，故可见密切监测的情况下使用IL-17A抑制剂。司库奇尤单抗每周mg，皮下注射，共五周，后mg/月，至今。
二、病例讨论
?银屑病患者肿瘤发生风险升高，皮肤科医生应注重患者肿瘤筛查
某些恶性肿瘤在银屑病患者中发病率有所增加，特别是淋巴造血系统肿瘤（皮肤T细胞淋巴瘤）、头颈部癌和消化道恶性肿瘤[1]。肿瘤发生风险可能与银屑病严重程度相关。一项纳入58项研究的meta分析显示，重度银屑病患者患恶性肿瘤风险可升高22%，而任意程度的银屑病患者患恶性肿瘤风险也可升高达18%[2]。
银屑病患者肿瘤风险的增加可能与系统的慢性炎症及银屑病治疗相关[2]。有研究表明补骨脂素光化学疗法（PUVA）、环孢素和肿瘤坏死因子抑制剂可能增加银屑病患者非黑色素皮肤癌（NMSC）发生风险。目前还未发现IL-12/23、IL-17和IL-23抑制剂可增加恶性肿瘤风险，然而这还需要更大规模和长期的研究验证[1]。
此外，银屑病还可能与肿瘤死亡率相关，有研究发现重度银屑病患者恶性肿瘤死亡率是无银屑病者的1.22倍[2]。
基于此，《AAD-NPF银屑病共病管理指南》指出，皮肤科医生应该意识到银屑病患者某些恶性肿瘤发病率的增加，并相应地告知患者。如果患者表现出潜在恶性肿瘤的迹象或症状，应采取积极主动的方法进行适合年龄的癌症筛查（表1），并转介给适当的专家。应积极评估银屑病患者的皮肤状况，不仅要了解银屑病发病情况，还要了解肿瘤发生风险，并对其进行相应处理。对于皮肤表现不典型或其银屑病对治疗没有适当应答的患者，应考虑进行皮肤活检，以排除皮肤T细胞淋巴瘤可能[1]。
表1《AAD-NPF银屑病共病管理指南》关于肿瘤筛查的建议
?多项指南推荐合并肿瘤银屑病患者应用生物制剂进行治疗
《S3特殊人群和特殊情况寻常型银屑病治疗指南》推荐对于新近诊断出的恶性肿瘤（非黑色素细胞和黑色素细胞性皮肤癌除外）患者，建议使用局部治疗、光疗（UVBnm，UVBnm）和/或阿维A治疗；如果局部疗法、光疗或阿维A疗效不佳，可考虑使用甲氨蝶呤或富马酸酯治疗；生物制剂可作为二线治疗措施，且基于现有证据，无法推荐特定的生物制剂[3]。
指南建议，根据患者银屑病严重程度及生活质量受损情况，在与患者和患者的肿瘤医生充分协商后，可考虑启动免疫抑制剂/免疫调节疗法，即使是在癌症诊断后的前五年。值得注意的是在决定是否开始使用免疫抑制/免疫调节治疗时，要充分考虑肿瘤类型和范围、复发的风险以及银屑病为患者带来的心理痛苦[3]。
《中国银屑病生物治疗专家共识（）》指出考虑到生物制剂有导致肿瘤进展的潜在可能，因此应当在权衡病情利弊的基础上谨慎使用。对恶性肿瘤已行根治手术5年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用生物制剂。对生物制剂联合长期光疗或既往使用UVA或PUVA治疗超过次的患者，需严密监测皮肤癌的发生；当生物制剂联合其他免疫抑制剂治疗时，需密切监测、评估患者肿瘤发生及复发的情况。合并有淋巴系统恶性肿瘤的患者不建议使用生物制剂治疗[4]。
?IL-17在肿瘤发生发展中具有重要作用，为合并肿瘤银屑病患者治疗提示了新思路
IL-17通过介导炎症反应和有丝分裂信号通路对多种恶性肿瘤的发生、进展和耐药性产生了重大的影响。IL-17诱导的炎症介质如G-CSF、IL-6和CXCL1刺激功能失调髓样细胞的扩张和募集，从而建立一个有利于血管生成和免疫抑制的肿瘤微环境，从而促进肿瘤的生长和转移（图1）。
图1.IL-17诱导炎性介质促进肿瘤进展
此外，IL-17可介导组织干细胞（如皮肤和结肠中的Lrig1+细胞）中有丝分裂相关信号，如EGFR-ERK5传导，促进肿瘤组织修复再生，在肿瘤耐放化疗中发挥重要作用[5]。虽然关于IL-17调节免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）应答中作用的信息有限，但有证据表明IL-17可能导致肿瘤对免疫治疗的抵抗，并导致治疗失败[5]。
目前已有多种IL-17抑制剂获批用于治疗自身免疫性疾病。这些生物制剂有潜力作为辅助治疗，以帮助克服肿瘤对化疗和放疗的耐药性[5]。目前已有一些亚临床的研究发现，IL-17抑制剂可发挥一定的抗肿瘤活性。Hayata等人在小鼠模型中发现在肿瘤部位阻断IL-17A有助于通过抑制血管生成和肿瘤部位细胞*性T淋巴细胞的激活来抑制肿瘤生长[6]。Ma等人的研究表明IL-17A可促进了PD-L1在人和小鼠细胞中的表达。在小鼠肿瘤模型中，靶向抑制IL-17A可抑制肿瘤微环境中PD-L1的表达，降低肿瘤浸润淋巴细胞中Treg细胞的百分率，促进CD4+、CD8+T细胞分泌干扰素γ。联合使用抗IL-17A，增强了抗PD-L1抗体的抗肿瘤效果，有利于肿瘤的根除[7]。
?司库奇尤单抗长期安全性良好，肿瘤发生及复发风险极低
一项对10个司库奇尤单抗II期和III期临床研究的汇总分析，纳入例使用司库奇尤单抗治疗的中重度银屑病患者，总计患者年。分析发现司库奇尤单抗治疗52周，恶性肿瘤和不明肿瘤发生率为0.77~0.97/患者年，且无明显的剂量相关性[8]。
在此病例中，患者有膀胱癌病史，情况稳定5年，但治疗意愿强烈，因此作者选择在其明确无复发和转移的情况下启动生物制剂治疗。使用司库奇尤单抗治疗后各项检查无异常，也提示司库奇尤单抗用于肿瘤患者治疗安全性良好。
治疗前
治疗后1周
治疗后5周
专家简介孙东杰教授
昆明医院
中华医学会皮肤病分会治疗学组委员中华预防医学会皮肤病分会银屑病学组委员专业擅长：
1）白癜风及其他色素异常性疾病，对于白癜风发病机制具有独到见解，对于泛发性、节段型白癜风的治疗尤为得心应手
2）银屑病、斑秃等治疗中积累了丰富的经验
3）在痤疮的治疗中摸索出一些行之有效的方法
4）过敏性皮肤病：皮炎、湿疹尤其在慢性荨麻疹和儿童皮肤病方面具有深厚的诊治经验
专家简介农祥副教授昆明医院中国医师协会皮肤性病学会过敏性疾病学组委员
中国中西医学会皮肤性病学会光医学及皮肤屏障学组委员
云南省变态反应学会委员
在SCI收录论文2篇，核心期刊发表论文20余篇
参与获云南省科技进步特等奖，一、二、三等奖各一项
专业擅长：
光线性皮肤病和变态反应性皮肤病，光动力治疗皮肤病、鲜红斑痣治疗等
参考资料：1.ElmetsCA,etal.JointAAD-NPFguidelinesofcareforthemanagementandtreatmentofpsoriasiswithawarenessandattentionto