肝移植术后免疫抑制剂服药注意事项、不良反应及并发症管理
免疫抑制剂的应用是肝移植领域药物治疗中的重要问题之一，是提高移植物和受者生存率的关键因素。随着肝移植技术的进步和新型免疫抑制剂的研发，肝移植术后免疫抑制剂应用的重点逐渐从防治肝移植术后的早中期急性排斥反应，向以提高肝移植术后移植物长期存活和改善肝移植受者长期生活质量的目标转移。免疫抑制剂的应用方案主要包括免疫抑制诱导治疗和免疫抑制维持治疗。移植术后最初1-3个月，受体对移植肝的攻击最强烈，排异强度最高，诱导治疗就是针对这一关键时期提供的高强度免疫抑制策略。在诱导治疗方案中，通常采用单克隆/多克隆抗体以耗竭淋巴细胞，也使移植术后采用无糖皮质激素的免疫抑制方案成为了可能。然而，高强度的免疫抑制必然会增加感染和肿瘤的发生风险并导致药物*性损伤。通过采用长期维持治疗方案，在预防排斥反应发生的同时避免过度免疫抑制导致的并发症。通常免疫抑制方案会根据移植患者的基础疾病及免疫状态制定，并随着移植术后的影响因素而变化。目前肝移植常用的免疫抑制剂主要有以下几类：
表1肝移植常用免疫抑制剂分类
分类
免疫抑制剂
免疫诱导药物
多克隆抗体
抗胸腺免疫球蛋白：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白
抗T细胞免疫球蛋白：兔抗人T细胞免疫球蛋白、猪抗人T细胞免疫球蛋白
单克隆抗体
白细胞介素-2受体拮抗剂：巴利昔单抗
维持治疗
药物
钙调磷酸酶抑制剂（CNI）
环孢素（CsA）、他克莫司（FK）
抗细胞增殖类药物
霉酚酸（MPA）：吗替麦考酚酯（MMF）、麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）
硫唑嘌呤（AZA）、来氟米特（LEF）、咪唑立宾（MZR）
哺乳动物雷帕霉素
靶蛋白抑制剂（mTORi）
西罗莫司（SRL）、依维莫司（EVR）
糖皮质激素
氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙
1.免疫抑制剂服药注意事项及常见不良反应
免疫抑制剂可增加患者对感染的易感性，包括细菌、真菌、原虫或新发及再激活的病*感染，进而导致机会感染、致死感染和败血症，与其他免疫抑制剂联用时感染的发生风险升高。此外，免疫抑制剂还可导致淋巴瘤及其他肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤癌，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜（SPF≥30）减少患者暴露于阳光和紫外线下。肝移植术后免疫抑制剂的常见不良反应发生风险，详见表2。
免疫抑制剂可影响患者对疫苗接种产生免疫应答的能力，因此疫苗接种应尽可能在移植前进行。肝移植术前咨询医生如果无禁忌症，可以按照国家免疫接种要求，尽可能全面地接受各种疫苗，移植术前2周以上可以接种灭活疫苗，移植术前4周及以上可接种减*活疫苗，移植术后6个月以后接种灭活疫苗。由于免疫球蛋白和血液制品含抗体，会干扰疫苗免疫应答，在使用此类药品当日或治疗后数月，不应接种麻疹、腮腺炎、风疹疫苗和水痘疫苗。疫苗接种前应主动告知病史、手术史、目前正在服用的药物及食物药物过敏史。移植术后应避免接种活疫苗和灭活疫苗，包括：腺病*疫苗、卡介苗（BCG）、减*流感活疫苗（鼻内）、口服脊髓灰质炎减*活疫苗、霍乱弧菌减*活疫苗、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗（麻腮风减*活疫苗）、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、口服伤寒疫苗、轮状病*疫苗、风疹疫苗、天花疫苗、水痘疫苗、*热病疫苗、带状疱疹活疫苗；移植术后6个月内可以接种灭活疫苗，包括：破伤风、白喉和百日咳疫苗（百白破）、脑膜炎球菌疫苗、乙脑灭活疫苗、甲肝灭活疫苗、脊灰灭活疫苗、流感灭活疫苗、A群流脑多糖疫苗、C群流脑多糖疫苗。
表2肝移植术后免疫抑制剂不良反应发生风险
疾病种类
糖皮质激素
他克莫司
环孢素
mTORi
霉酚酸
骨髓抑制
++
++
神经*性
+++
+++
骨质疏松
+
+
肾*性
+++
胃肠道反应
+
+
+
+++
所有的免疫抑制剂都有不良反应，不良反应因药物而异，有时可存在重叠，此外，很多药物都与免疫抑制剂存在相互作用，导致免疫抑制剂的血药浓度发生改变，因此，建议移植术后患者定期监测血药浓度、心电图、视力、血压、血糖、血脂、血钾及其他电解质浓度、肝肾功能、血液学参数及凝血指标等。肝移植术后免疫抑制剂服药注意事项，详见表3。服用免疫抑制剂的患者均应监测血药浓度，尤其是在剂量调整、治疗方案改变、与可能改变血药浓度的药物联用时，监测频率应根据临床需要而定，当肝功能改变、出现不良反应、合用可能改变免疫抑制剂药动学的药物时，须增加监测频率。由于呕吐和腹泻均可影响免疫抑制剂的血药浓度，因此，呕吐和腹泻期间应密切监测血药浓度。因他克莫司、西罗莫司的半衰期较长，根据不稳定的血药浓度频繁调整剂量可能导致剂量过大或不足。大多数肝移植患者在口服他克莫司后3日内达到稳态血药浓度，因此无需每日测定血药浓度，监测时间为开始服药后的第2天或第3天。西罗莫司的维持剂量调整后，至少应以新的维持剂量连用7-14日，随后再在血药浓度监测下进行进一步剂量调整。他克莫司和西罗莫司的抽血时间应尽量接近服药时间，应于早上服药前半小时内抽血测定血药浓度。值得注意的是，血药浓度不应作为调整免疫抑制剂的唯一依据，还应结合患者的临床症状和体征，必要时可进行实验室检查和组织活检。
表3肝移植术后免疫抑制剂服药注意事项
吗替麦考酚酯胶囊
麦考酚钠肠溶片
服药
方法
1.每日固定时间给药2次，间隔12小时，空腹服用或饭前1小时或饭后2-3小时服药；
2.若贻误服药，应尽快补服，若距离下一次用药不超过2个小时，则无需再补服，直接从下一次服药起按常规时间服药；
3.因具有致畸性，禁止打开或压碎胶囊，避免吸入或皮肤黏膜接触胶囊中的粉末，如果接触，用肥皂水或清水彻底清洗，并用清水冲洗眼睛。
1.每日固定时间给药2次，间隔12小时，进食前1小时或进食后2小时空腹服用；
2.整片吞服，不要碾碎、咀嚼或掰开，以保持片剂肠溶衣的完整性；
3.mg麦考酚钠肠溶片与mg吗替麦考酚酯胶囊摩尔数、MPA暴露水平和治疗效果相同。
食物影响
食物对MPAAUC无影响，但使得MPACmax下降40%，因此推荐空腹服用。
与空腹相比，高脂饮食服用EC-MPS对MPA的AUC没有影响，但Cmax降低33%，Tlag延迟3.5h，Tmax延迟5h，为避免各次服药时MPA的吸收差异，推荐空腹服用。
药物相互作用
1.干扰肝肠循环的药物（如考来烯胺、口服活性炭等）：由于阻断肝肠循环，增加MPA的分泌，促进其消除，考来烯胺可使MPA的AUC大约降低40%；
2.硫唑嘌呤：不推荐与硫唑嘌呤联用，因两者都可能引起骨髓抑制；
3.质子泵抑制剂（如兰索拉唑、泮托拉唑）：联用可使MPA的AUC和Cmax降低；
4.含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少MPA的吸收，整体暴露量降低37%，最大浓度降低25%，服药时及服药后2小时内避免服用包含镁或铝的抗酸剂；
5.阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦（静脉给药）、缬更昔洛韦：在肾功能不全时可能出现麦考酚酸葡萄糖醛酸苷（MPAG）和阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦（静脉给药）、缬更昔洛韦的血药浓度升高，可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致两者的浓度进一步升高，合用期间应监测血常规；
6.丙磺舒：由于存在肾小管竞争性分泌，合用可同时升高两药的血药浓度；
7.替米沙坦：替米沙坦可增强过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）的表达，从而增强尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A9的表达和活性，降低MPA的的血药浓度；
8.司维拉姆：联用可使MPA的AUC和Cmax降低，与司维拉姆（或其他不含钙的磷酸盐结合剂）不应同时给予，可于使用MMF后2小时再给予司维拉姆（或其他不含钙的磷酸盐结合剂）；
9.利福平、诺氟沙星和甲硝唑（同时给药）：联用可降低MPA的AUC；
10.环丙沙星、阿莫西林克拉维酸及其他可改变肠道菌群的药物：通过减少产生葡萄糖醛酸酶的肠道微生物，减少MPA的肝肠循环，导致MPA吸收减少；
11.口服避孕药：（含炔雌醇和左炔诺孕酮、去氧孕烯或孕二烯酮）：可能使口服避孕药的AUC降低，与激素类避孕药（如口服制剂、透皮贴剂、阴道环、注射制剂、植入剂）合用时应谨慎，同时必须采用屏障避孕法；
12.环孢素：在胆道内环孢素可抑制多重耐药性相关蛋白2（MRP-2）转运体，阻止MPAG排泄入胆汁，从而干扰MPA的肝肠循环，降低MPA的AUC，可改为合用其他不干扰MPA肝肠循环的免疫抑制剂（如他克莫司、贝拉西普）。
肝移植受者相关不良反应及发生率
?心血管系统：高血压（62.1%）、外周性水肿（48.4%）；
?内分泌与代谢：高胆固醇血症、高血糖（43.7%）、低钙血症（30%）、低钾血症（37.2%）、低镁血症（39%）；
?胃肠道：腹痛（62.5%）、便秘（37.9%）、腹泻（51.3%）、恶心（54.5%）、呕吐（32.9%）；
?骨骼肌肉：背痛（46.6%）；
?血液系统：贫血（43%，若发生单纯红细胞再生障碍性贫血应减量或停药）、白细胞减少症（23.2%-45.8%）、中性粒细胞减少性疾病（2%-3.6%，常发生于移植后31-天，如出现绝对中性粒细胞计数span=""1.3*/L应减量或停药，并进行相应的诊断性检查和适当的治疗）、血小板减少症（23.5%-38.3%）；
?神经系统：焦虑、乏力（35.4%）、头晕、头痛（53.8%）、失眠（52.3%）、感觉异常、震颤（33.9%）；
?肾脏：血清尿素氮水平升高、血清肌酐水平升高、尿路感染性疾病；
?呼吸系统：肺部疾病（22%）、呼吸困难（31%）、胸腔积液（34.3%）、咳嗽频率升高、呼吸道感染；
?其他：发热（52.3%）、疼痛（74%）。
?血液和淋巴系统：白细胞减少症[如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数span=""1.3*/L），应减量或停药，并进行相应的诊断性检查和适当的治疗]、贫血、血小板减少症；
?神经系统：头痛；
?呼吸系统、胸腔和纵膈：咳嗽；
?胃肠道系统紊乱：腹泻、腹胀、腹痛、便秘、消化不良、肠胃气胀、胃炎、稀便、恶心、呕吐；
?代谢和营养：食欲减退、高脂血症、糖尿病、高胆固醇血症、低磷酸盐血症；
?肝胆系统：肝功能检测异常；
?肾脏和泌尿系统：血清肌酐水平上升；
?其他：疲劳、发热。
特殊人群用药
1.老年人：因老年患者的肾脏、心脏和肝脏功能下降且多合并应用其他药物，其不良反应更常见，剂量选择应慎重；
2.孕妇及哺乳期妇女、未使用高效避孕方法的育龄期妇女：禁用，可导致胎儿先天性畸形并增加自然流产的发生风险，育龄期妇女治疗期间及终止治疗6周内应采用可靠避孕措施，男性治疗期间及停药本药后90天内避孕，并不得捐精；
3.严重消化系统疾病患者：慎用；
4.其他：避免用于*嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷的Lesch-Nyhan综合征、Kelly-Seegmiller综合征患者，因可能导致以尿酸过度产生和蓄积为特征的疾病症状恶化，引起痛风相关症状，如急性关节炎、痛风石、肾结石或尿结石、肾病（包括肾衰竭）；由于可引起头晕、嗜睡、意识模糊、低血压等不良反应，可对驾驶和及其操作产生中度影响，建议服药期间避免该类操作。
他克莫司胶囊
西罗莫司片
服药方法
每日固定时间给药2次，间隔12小时，以水送服，建议空腹或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
每日固定时间口服，应恒定地与或不与食物同服。
食物影响
1.他克莫司是脂溶性药物，在胃中溶解性不佳，与食物一起服用时吸收率及吸收程度均会下降。进食含中等脂肪的食物后再给药可明显降低本药的吸收率及口服生物利用度，从而使其血药浓度结果降低，因此，建议空腹服药。
2.葡萄柚及葡萄柚汁可减缓由CYP3A4调节的他克莫司代谢，进而升高他克莫司血药浓度，服药期间应避免食用。
3.因甲鱼、人参等补品可促进他克莫司的代谢，一般情况下不推荐食用。
1.高脂肪餐可改变西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，高脂肪餐可使西罗莫司的Cmax下降34%，Tmax增加3.5倍，AUC增加35%。
2.葡萄柚及葡萄柚汁可减缓由CYP3A4调节的西罗莫司代谢，进而升高西罗莫司血药浓度，服药期间应避免食用。
药物相互作用
1.酶抑制剂：经CYP3A4同工酶代谢并可抑制CYP3A4及P-糖蛋白转运活性的药物，可抑制他克莫司代谢及排泄，增加其血药浓度和*性，可能需要减少他克莫司的给药剂量，这些药物包括：溴隐亭、可的松、麦角胺、奈法唑酮、孕二烯酮、炔雌醇、咪达唑仑、达那唑、西咪替丁、西沙必利、他莫昔芬、胺碘酮、甲氧氯普胺、华中五味子提取物、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑）、抗菌药物（红霉素、泰利霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、交沙霉素、氯霉素）、唑类抗真菌药（氟康唑、酮康唑、咪康唑、泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、克霉唑）、钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平）、蛋白酶抑制剂（利托那韦、茚地那韦、波普瑞韦、替拉瑞韦）等；
2.酶诱导剂：诱导CYP3A4活性的药物可降低他克莫司的血药浓度，降低疗效，可能需要增加他克莫司的给药剂量，这些药物包括：抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平）、抗结核分枝杆菌药（利福平、利福布汀、异烟肼）、甲泼尼龙、强的松、安乃近、圣约翰草等；
3.钾及保钾利尿剂：他克莫司可导致高钾血症或加重原有的高钾血症，因此服药期间应避免摄人大量的钾或服用保钾利尿剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶及螺内酯；
4.肾*性药物：与氨基糖苷类、两性霉素B（包括脂质体）、万古霉素、复方磺胺甲噁唑、非甾体类抗炎药、西多福韦、膦甲酸、顺铂、静脉注射阿昔洛韦、更昔洛韦、核苷酸逆转录酶抑制剂（如替诺福韦）、蛋白酶抑制剂（如茚地那韦）等联用可增加肾*性，应谨慎合用；
5.神经*性药物：合用有可能增加更昔洛韦、阿昔洛韦的神经*性；
6.氢氧化铝、氢氧化镁、甲氧氯普胺：联用可升高他克莫司的全血谷浓度，增加严重不良反应（如神经*性、QT间期延长）的发生风险，应监测他克莫司的血药浓度，必要时减少他克莫司的给药剂量；
7.高蛋白结合率药物：他克莫司与血浆蛋白高度结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物（如非甾体抗炎药、口服抗凝药、口服降糖药）合用可能发生相互作用；
8.其他免疫抑制剂：不与环孢素合用，两药转换要求停用一种药物24小时才能换另一种药物；不推荐与西罗莫司合用；因环孢素可干扰MPA的肝肠循环，持续使用MPA的患者若由环孢素改为联用他克莫司，MPA的暴露量将升高。
1.酶抑制剂：经CYP3A4同工酶代谢并可抑制CYP3A4及P-糖蛋白转运活性的药物，可抑制西罗莫司代谢及排泄，增加其血药浓度和*性，可能需要减少西罗莫司的给药剂量，这些药物包括：溴隐亭、可的松、麦角胺、奈法唑酮、孕二烯酮、炔雌醇、咪达唑仑、达那唑、西咪替丁、西沙必利、他莫昔芬、胺碘酮、甲氧氯普胺、华中五味子提取物、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑）、抗菌药物（红霉素、泰利霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、交沙霉素、氯霉素）、唑类抗真菌药（氟康唑、酮康唑、咪康唑、泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、克霉唑）、钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平）、蛋白酶抑制剂（利托那韦、茚地那韦、波普瑞韦、替拉瑞韦）等；
2.酶诱导剂：诱导CYP3A4活性的药物可降低西罗莫司的血药浓度，降低疗效，可能需要增加西罗莫司的给药剂量，这些药物包括：抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平）、抗结核分枝杆菌药（利福平、利福布汀、异烟肼）、甲泼尼龙、强的松、安乃近、圣约翰草等；
3.洛伐他汀：西罗莫司与洛伐他汀合用可增加横纹肌溶解和急性肾衰竭的风险；
4.其他可引起血管神经性水肿的药物：与血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、贝那普利、福辛普利、赖诺普利等）联用可增加出现血管神经性水肿的风险；
5.肾*性药物：与氨基糖苷类、两性霉素B（包括脂质体）、万古霉素、复方磺胺甲噁唑、非甾体类抗炎药、西多福韦、膦甲酸、顺铂、静脉注射阿昔洛韦、更昔洛韦、核苷酸逆转录酶抑制剂（如替诺福韦）、蛋白酶抑制剂（如茚地那韦）等联用可增加肾*性，应谨慎合用；
6.其他免疫抑制剂：因环孢素可抑制由CP3A4和P-糖蛋白介导的西罗莫司代谢，进而升高西罗莫司的血药浓度，推荐于口服环孢素4小时后服用西罗莫司，联合疗法中，若停用环孢素，需增加西罗莫司剂量以维持目标血药浓度。此外，与环孢素或他克莫司联用还可导致肾功能下降。
肝移植受者相关不良反应及发生率
?心血管系统：外周水肿（6%-36%）、高血压（4%-89%）；
?皮肤：脱发（最高28.9%）、皮肤持续性红斑（20%-58%）、瘙痒（15%-36%）、皮疹（10%-24%）；
?胃肠道：便秘（14%-40%）、腹泻（14%-72%）、恶心（13%-46%）、呕吐（13%-29%）；
?血液系统：贫血（5%-50%）、白细胞增多症（8%-32%）、血小板减少症（14%-24%）；
?肾脏：肾*性（36%-59%），主要表现为血清肌酐增高，肾小球滤过率下降，主要与使用剂量与时间有关；
?神经系统：头痛（9%-64%）、失眠（9%-64%）、感觉异常（17%-40%）、震颤（15%-54%）；
?内分泌与代谢系统：移植后糖尿病（10%-37%）、高钾血症（12%-45%）、低镁血症（3%-48%）。
?心血管系统：胸痛（≥20%）、水肿（18%-20%）、外周水肿（54%-58%）；
?皮肤：痤疮（22%）、皮疹（10%-20%）；
?内分泌与代谢：高胆固醇血症（43%-46%）、高脂血症（90%）、高甘油三酯血症（45%-57%）；
?胃肠道：腹痛（29%-36%）、便秘（36%-38%）、腹泻（25%-35%）、恶心（25%-31%）
?口腔：口腔炎（≥20%）；
?血液系统：贫血（23%-33%）、血小板减少症（14%-30%）；
?肌肉骨骼系统：关节痛（25%-31%）、肌痛（≥20%）；
?神经系统：头晕（20%）、头痛（34%）；
?肾脏：血清肌酐升高（39%-40%）、泌尿道感染（26%-33%）；
?呼吸系统：鼻出血（3%-9%）、鼻咽炎（≥20%）、上呼吸道感染（≥20%）；
?其他：发烧（23%-34%）、疼痛（29%-33%）。
特殊人群用药
1.肝功能不全患者：重度肝功能损害者可能需减量，以确保血药浓度在推荐的目标范围内；
2.肾功能不全患者：若出现肾功能损害，应密切监测血药浓度并可能需要减量，若出现血清肌酐持续升高且剂量调整后未改善，应考虑改用其他免疫抑制剂；
3.妊娠和哺乳期妇女：他克莫司可透过胎盘屏障，妊娠期妇女使用可导致胎儿损害，新生儿可能发生早产和高钾血症，妊娠期妇女仅在利大于弊的情况下方可使用。因他克莫司可随乳汁排泄，哺乳期妇女用药期间不应哺乳。
4.其他：他克莫司可延长QT间期，可引发尖端扭转型室性心动过速，因此先天性长QT综合征患者应避免使用；他克莫司可引起视觉和神经紊乱，用药期间不应驾驶或操作危险机械。
1.肝功能不全患者：轻中度肝功能损害维持剂量减少约1/3，重度肝功能损害剂量减少1/2（遵医嘱根据血药浓度调整）；
2.肾功能不全患者：无需调整剂量，若出现血清肌酐升高，应适当调整免疫抑制给药方案，包括停用西罗莫司和/或环孢素或他克莫司；
3.老年人：无需调整剂量；
4.妊娠和哺乳期妇女：动物试验提示有胚胎*性，育龄妇女治疗开始前、治疗维持期间、治疗停止后12周，应采取有效的避孕措施。动物研究提示在乳汁中有痕量分泌，在乳汁中是否分泌尚不清楚，哺乳期妇女应权衡利弊。
2.免疫抑制剂相关代谢病管理
代谢病是肝移植术后常见合并症，包括糖尿病、高血压病、血脂异常、高尿酸血症以及肥胖症等，代谢病常具有同时存在且相互影响的特点，而具备糖尿病、高血压病、血脂异常和肥胖症这4项中的3项及以上者可诊断为代谢综合征。代谢病是肝移植术后发生慢性肾病、心血管疾病、感染和非酒精性脂肪肝的重要危险因素，在很大程度上影响受者的生存质量和长期存活，而大多数代谢病可通过早期干预进行预防和治疗。有效的免疫抑制治疗是肝移植后移植物长期存活的最重要保障，但免疫抑制剂与代谢病存在密切联系，长期使用免疫抑制剂会加重或促进肝移植术后代谢病的发生和发展，不同免疫抑制剂对代谢病具有不同影响，详见表4。
表4免疫抑制剂对肝移植术后代谢病的不良影响
疾病种类
糖皮质激素
他克莫司
环孢素
mTORi
霉酚酸
糖尿病
+++
++
+
+
-
高血压
++
++
++
-
-
血脂异常
++
+
++
+++
-
肥胖症
+
+
+
-
-
高尿酸血症
-
++
++
-
-
注：mTORi，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂
研究发现，肝移植受者使用巴利昔单抗进行免疫诱导，并使用含霉酚酸的无糖皮质激素或早期撤除方案，以及MPA合并减量CNI的免疫抑制方案，均能在保证免疫抑制疗效的基础上，减少免疫抑制剂所致代谢病的管理，应在改善饮食结构和生活方式的基础上，根据受者个体差异选择合适的免疫抑制剂，必要时使用药物治疗，不同代谢病的防治方法有所不同，详见表5。长期生存的肝移植受者需要重视代谢病的监测。免疫抑制方案至少每6个月评估1次，并酌情进行调整，以减少药物长期不良反应。血压、血脂、血糖、血尿酸及BMI的监测在术后第1年每3个月1次，此后每年1次。代谢病治疗后每3个月评估1次疗效。
表5肝移植术后免疫抑制剂相关代谢病的防治方法
疾病
发生率
致病因素
控制目标
干预措施
糖
尿
病
30%-40%
1.HCV感染
2.糖尿病家族史
3.体质指数过高
4.免疫抑制剂：糖皮质激素、他克莫司是最重要的致病因素，肝移植术后3个月他克莫司血药浓度8ng/mL是PTDM的独立危险因素，而环孢素和包括西罗莫司及依维莫司在内的mTORi对血糖的影响则相对不明显
1.空腹血糖：span=""6.7mmol/L
2.餐后血糖span=""8.88mmol/L或糖化血红蛋白span=""7％
1.饮食疗法及改变生活方式：
?锻炼和减重（若受者肥胖）
2.调整免疫抑制方案：
?糖皮质激素最小化及MPA联合CNI减量的方案；
?血糖控制不佳（餐后血糖峰值11mmol/L和HbA1c9％）时可将他克莫司转换为环孢素或调整为MMF联合低剂量他克莫司的免疫抑制方案。
3.药物治疗：
?胰岛素：肝移植术后早期，当移植肝功能尚未完全恢复时，若合并明显的高血糖症状或HbA1c明显升高，应予胰岛素治疗，术后第1周控制平均血糖span=""10mmol/L且HbA1cspan=""8％是必要和安全的。PTDM确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高血糖（血糖13.9mmol/L）的快速降糖治疗，也可作为日常单药或联合治疗手段，PTDM的治疗可选用胰岛素标准方案：基础胰岛素、基础+餐前胰岛素或混合方案。
?口服降糖药：随着肝移植术后时间的延长，胰岛素用量降至24U/d以下且移植肝功能正常时，可给予口服降糖药物。对于通过改变饮食习惯、加强运动以及调整免疫抑制方案等方法均未能有效控制血糖的PTDM受者，也需给予口服降糖药物。可根据肾功能选择口服降糖药物：二甲双胍或磺酰脲可用于肾功能正常的肝移植受者，一般认为肾小球滤过率60mL/min时，可安全使用双胍类药物；在肾功能受损的情况下，首选磺酰脲类药物（如格列吡嗪和格列美脲），需要注意的是，使用磺脲类降糖药物期间应监测肝功能。
高
血
压
50%
1.合并肥胖症或糖尿病
2.免疫抑制剂：CNI及糖皮质激素，在CNI类药物中，以环孢素的致高血压效应最为显著，而mTORi的致高血压效应则较弱
/80mmHg,肾功能受损的受者高血压控制目标为/75mmHg
1.饮食疗法及改变生活方式：戒烟限酒、限盐、控制体质量、适当运动以及减轻精神压力等。
2.调整免疫抑制方案：无糖皮质激素或糖皮质激素最小化方案以及MPA联合CNI减量方案。
3.药物治疗：钙通道阻滞剂（CCB）由于可以拮抗CNI引起的血管收缩作用，常作为无蛋白尿高血压病受者的一线用药，其中二氢吡啶类CCB（如硝苯地平、氨氯地平和尼卡地平等）与免疫抑制剂之间的相互作用相对较少，可优先选用。而非二氢吡啶类CCB（维拉帕米和地尔硫卓）能抑制CYP代谢系统，可显著增加CNI的生物利用度，需谨慎使用。对于合并蛋白尿的高血压病受者，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物可作为一线用药，但受者肾功能显著受损时应慎用。利尿剂能有效减少水钠潴留，减轻心脏负荷，是合并容量过负荷、心功能不全等状态患者的首选用药，应注意长期使用利尿药对肾小管的不良作用。如果使用单药血压控制不理想，可选择CCB与ACEI或ARB联用。
血
脂
异
常
40%-66%
1.饮食习惯
2.年龄
3.体质量
4.其他代谢病:如糖尿病、高血压病和肥胖症等
5.遗传因素
6.免疫抑制剂:尤其是mTORi、CNI以及糖皮质激素，以MMF为代表的MPA类药物对血脂的影响较小
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.59mmol/L,存在心血管危险因素受者LDL-Cspan=""1.8mmol/L
1.改变生活方式和饮食习惯：戒烟、限盐和限制饮酒量，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。选择能够降低LDL-C的食物，如植物甾醇（2g/d）、可溶性纤维（10-25g/d）；超重或肥胖者减轻体质量5％-10％；有规律的中等强度锻炼，以保证每日至少消耗.8kJ（kcal）热量。
2.调整免疫抑制方案：肝移植术前已存在高脂血症或术后发生高脂血症的受者，需谨慎使用mTORi，并严密监测血脂指标，对于难治性高脂血症，或确定由免疫抑制剂导致的高脂血症，可考虑停用mTORi，或将环孢素更换为他克莫司，或采用联合MPA的CNI减量方案。
3.药物治疗：通过改变饮食习惯、加强运动以及调整免疫抑制方案均未能有效控制血脂水平，需要开始药物治疗。高胆固醇血症治疗首选他汀类，从低剂量开始，逐步调整药物剂量，治疗时需警惕不良反应，尤其是潜在的肝*性和肌病，用药前后应密切监测肝功能和肌酸激酶水平，必要时减量或停药。他汀类药物（除普伐他汀外）和CNI类药物均经过CYP代谢，因而在他汀类药物使用过程中，需监测免疫抑制剂血药浓度，及时调整免疫抑制剂用量。辛伐他汀与CNI代谢相互影响较大，故不推荐使用。单纯高TG血症首选鱼油治疗，如果效果不理想，可加用吉非贝齐或非诺贝特。依折麦布在肝移植术后应用的安全性尚待进一步证实，胆汁酸螯合剂（消胆胺、考来替泊、考来维仑）可降低MPA的血药浓度达35%，应尽量避免使用。对于肝功能正常的患者可继续应用调脂药，而对于肝酶升高超过正常3倍的患者，需停用该药，监测肝功能指标，明确肝功能异常病因，再决定是否（减量）使用。对于肝酶升高不超过3倍的患者，先监测肝功能指标，如肝酶继续升高，则需停用该药，并明确肝功能异常原因。
高
尿
酸
血
症
14%-53%
肝移植术后高尿酸血症的发生可能与免疫抑制剂使用、移植前高尿酸血症病史以及利尿剂的使用有关。目前证实明确与高尿酸血症有关的免疫抑制剂是CNI，其主要通过降低肾小球滤过率和增加肾小管对尿酸的重吸收，导致尿酸排泄减少。
存在心血管危险因素和合并心血管疾病者，血尿酸应长期控制在μmol/L以下；有痛风发作者，则需将血尿酸长期控制在μmol/L以下
1.改变生活方式：低嘌呤饮食、多饮水、适当碱化尿液、多运动等，同时筛查相关并发症，积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性及心血管危险因素,尽量避免使用升高血尿酸的药物。
2.调整免疫抑制方案：肝移植术后CNI减量或撤除，并联合MPA或mTORi类药物方案有助于降低血尿酸水平。
3.药物治疗：如一般治疗未能有效控制高尿酸血症，则需要开始药物治疗，根据高尿酸血症的分型诊断标准选用促进尿酸排泄和抑制尿酸生成的药物。其中促进尿酸排泄药物苯溴马隆、非诺贝特、氯沙坦及抑制尿酸生成药物别嘌醇、非布索坦和托匹司他均能有效降低血尿酸水平，且目前尚无影响免疫抑制剂浓度的报道。严重肾功能不全者可选择非布索坦或托匹司他治疗，肝功能严重受损时选择苯溴马隆治疗。氯沙坦和非诺贝特分别为降压和降脂药物，都具有降尿酸的作用,当高尿酸血症合并高血压病或血脂异常时可优先选用。
肥
胖
症
18%-30%
1.移植术前存在肥胖
2.遗传因素
3.心理因素：如抑郁症
4.年龄
5.性别
6.种族
7.饮食习惯
8.运动习惯
9.免疫抑制剂：糖皮质激素、CNI
BMI30kgspan=""/m2，尽量span=""25kg/m2
1.改变生活方式：饮食/锻炼，在适当的情况下进行药物治疗和手术，以达到BMI＜25kg/m2。
2.调整免疫抑制方案：糖皮质激素最小化和CNI减量方案有助于控制肝移植后体质量增加，对高危肝移植受者建议减少或停用糖皮质激素，也可考虑早期积极将他克莫司转换为环孢素。
3.药物治疗：肥胖症的治疗药物可分为非中枢性减重药物（奥利司他）、中枢性减重药物（拟交感胺类药物，如芬特明；5-羟色胺能药物，如氯卡色林）以及兼有减重作用的降糖药物（如二甲双胍和利拉鲁肽）。
4.其他治疗方式：对于顽固性肥胖症的肝移植受者，仅依靠饮食、运动及药物很难取得显著效果，可考虑使用外科手术或内镜治疗。
3.免疫抑制剂相关其他并发症管理
3.1感染：感染是肝移植术后死亡的主要原因，包括细菌、真菌以及病*在内的病原体均可引起肝移植术后感染。严重感染最常发生在移植术后3个月内，也就是免疫抑制强度最大的时期。肝移植受者出现发热或其他感染征象时应入院行紧急评估，因为即使是常见的感染也可快速进展为脓*症伴多器官衰竭。然而，移植受者的发热并非都由感染导致，也应考虑移植物排斥反应或发生恶性肿瘤引起发热的可能性。如上述检查不能查出发热病因，则需行肝脏活检。
3.2肝癌肝移植术后复发：CNI的应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素。肝癌肝移植受者主张个体化的低剂量免疫抑制方案，糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的mTORi有助于降低肝移植术后肝癌复发率。对于糖皮质激素早期撤除或无糖皮质激素方案，建议白介素-2受体阻滞剂免疫诱导治疗，并延迟使用CNI和减少其剂量。目前的证据表明，使用mTORi的肝癌肝移植受者术后肝癌复发率更低，一般可在术后4-6周转换为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，并联合MMF或低剂量CNI。对于肝移植后肝癌复发的受者，建议采用以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，对于晚期患者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。
3.3急性和慢性肾脏病：肝移植后肾损伤的原因是多方面的，危险因素包括：使用CNI类药物、高龄、基础糖尿病和/或高血压、移植前慢性肾病或肾衰竭、移植术后急性肾衰竭及HCV感染等。CNI类药物相关急性肾衰竭是由肾血管收缩所致，可随CNI剂量减少而改善，CNI类药物还可导致慢性肾脏病，因此应密切监测肾功能。当出现CNI相关肾损伤时，可采用MMF或西罗莫司替换CNI类药物，值得注意的是，使用MMF或西罗莫司单药进行免疫抑制治疗时可能增加急性排斥反应的发生风险。此外，还应注意避免暴露于可造成肾损伤的其他因素，如NSAIDs、氨基糖苷类、两性霉素B及复方磺胺甲噁唑等肾*性药物，并充分控制高血压及糖尿病。
3.4代谢性骨病：因胆汁淤积性肝病而行肝移植的患者尤其容易在肝移植前发生骨丢失。移植术后骨质减少最常由糖皮质激素导致，但动物研究表明，环孢素A和他克莫司亦可增加骨质吸收，其他危险因素包括：不活动、性腺功能减退以及某些慢性肝病（如原发性胆汁性肝硬化或应用糖皮质激素治疗的自身免疫性肝炎、酒精相关肝病）。骨质疏松患者可通过减少糖皮质激素剂量、戒烟、锻炼、补钙和维生素D以及定期负重锻炼改善骨骼健康状态。在药物方面，常用双膦酸盐治疗男性和绝经后女性的移植后骨质疏松，而对于绝经前女性，应根据其具体情况确定内科治疗药物，因对于在使用双膦酸盐期间或停药后不久妊娠的女性，尚不明确双膦酸盐是否对胎儿有害，对于发生骨折或骨丢失加速的绝经前女性，如果其月经功能正常而不需要雌激素替代治疗，通常首选双膦酸盐。
3.5皮肤并发症：肝移植后可能发生新的皮肤病变，常与患者的免疫抑制剂的副作用有关，如痤疮、多毛症、类库欣外观、免疫性血小板减少症、细菌、病*和/或真菌引起的皮肤感染（常涉及多种感染性病原体）、移植物抗宿主病以及皮肤癌（尤其是鳞状细胞癌）。早期识别移植后皮肤病变，在疾病的初期进行治疗，并降低免疫抑制剂水平或改变免疫抑制方案，可能改善移植后的皮肤并发症。与CsA相比，他克莫司的多毛症发生率较低，mTORi可减缓皮肤肿瘤形成，但其具有多种副作用，如伤口愈合受损、皮疹和痤疮。
3.6其他问题：终末期肝病女性患者常出现闭经和生育力下降，然而绝经前女性患者在肝移植术后常会恢复生殖功能，建议移植术至少24个月后再受孕，以待免疫抑制方案稳定并确保移植器官的功能正常。对于有生育潜能并希望妊娠的移植术后女性，应避免使用具有潜在致畸性的免疫抑制剂，可用硫唑嘌呤替换吗替麦考酚酯。
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