年12月27日，美国FDA批准了阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕尼用于携带生殖系BRCA基因突变的胰腺癌患者的维持治疗。
胰腺癌是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升，我国胰腺癌发病率平均为7/10万人。
胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。未接受治疗的胰腺癌病人的生存期约为4个月，接受旁路手术治疗的病人生存期约7个月，切除手术后病人一般能生存16个月。胰腺癌患者的5年生存率1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。
目前胰腺癌的标准疗法有FOLFIRINOX方案（由奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成）或吉西他滨+白蛋白紫杉醇联合疗法，50%的胰腺癌患者可接受二线治疗。
胰腺癌患者中，约4%~7%的患者有BRCA1和/或BRCA2突变，这可能增加他们在含铂化疗后的获益可能。维持治疗的目的是在化疗后延缓疾病进展并且维持患者的生活质量。
奥拉帕尼是全球上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。
商品名：Lynparza（利普卓）
通用名：olaparib（奥拉帕尼/奥拉帕利）
靶点：PARP
厂家：阿斯利康
规格：mg、mg
美国获批：年12月
中国获批：年8月
获批适应症：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌
推荐剂量：口服，每次mg，每日两次。
价格：mg*56，约元
临床数据▲▲▲奥拉帕尼的疗效在POLO(NCT)研究中进行了评估，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。入组患者为伴有有害或疑似有害的生殖系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌患者，他们在接受一线铂类化疗至少16周后无疾病进展。
患者被随机分组，分别接受奥拉帕尼（每日两次，每次mg）或安慰剂治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的*性反应。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS），次要观察终点为总生存期（OS）和客观反应率（ORR）。
入组患者的中位年龄为57岁；54%是男性；92%是白人，4%是亚洲人，3%是黑人；基线ECOG评分为0(67%)或1(31%)；从接受一线铂类化疗到随机化的中位时间为5.8个月；75%的患者接受FOLFIRINOX化疗方案，8%接受FOLFOX或XELOX化疗方案，4%接受GEMOX化疗方案，3%接受吉西他滨+顺铂化疗；49%的患者对铂类化疗有完全或部分反应。
所有患者都有一种有害的或疑似有害的生殖系BRCA突变，30%的患者存在BRCA1突变，69%的患者有BRCA2突变，1例(1%)患者BRCA1和BRCA2均发生突变。
试验结果表明，两组患者（奥拉帕尼VS安慰剂）的中位PFS为7.4个月VS3.8个月，ORR为23%VS12%，CR为2.6%VS0%，中位DOR为25个月VS4个月。
不良反应▲▲▲奥拉帕尼最常见的不良反应有：疲劳（60%）、恶心（45%）、腹痛（34%）、腹泻（29%）、贫血（27%）、食欲下降（25%）、便秘（23%）、呕吐（20%）、背痛（19%）、关节痛（15%）、皮疹（15%）、血小板减少（14%）、呼吸困难（13%）、嗜中性白血球减少症（12%）、鼻咽炎（12%）、味觉障碍（11%）、口腔炎（10%）。
奥拉帕尼最常见的3~4级不良反应有：贫血（11%）、疲劳（5%）、嗜中性白血球减少症（4%）、血小板减少（3%）、食欲下降（3%）、腹痛（2%）、呕吐（1%）、关节痛（1%）。
奥拉帕尼最常见的实验室异常数据有：血清肌酐升高（99%）、血红蛋白减少（86%）、平均红细胞容积增加（71%）、淋巴细胞减少（61%）、血小板减少（56%）、白细胞减少（50%）、中性粒细胞绝对计数下降（25%）。
奥拉帕尼最常见的3~4级实验室异常数据有：血红蛋白减少（11%）、淋巴细胞减少（9%）、白细胞减少（3%）、中性粒细胞绝对计数下降（3%）、血清肌酐升高（2%）、血小板减少（2%）。
警告注意事项▲▲▲1MDS/AML总的来说，在包括长期随访在内的临床试验中，接受奥拉帕尼单药治疗的患者中，骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的发生率1.5%(30/)，大多数为致命性。在联合研究和上市后报告中，也记录了使用奥拉帕尼治疗的患者中出现的其他MDS/AML病例。
在患者从之前化疗引起的血液学*性中恢复(1级)之前，不要开始使用奥拉帕尼。在治疗期间，监测基线时的全血细胞减少和其后每月的全血细胞减少的临床显著变化。对于长期的血液学*性，应中断奥拉帕尼并每周监测血细胞计数，直至恢复。如果4周后血常规仍未恢复到1级或更低的水平，则将患者转诊给血液科医生进行进一步检查，包括骨髓分析和细胞遗传学血样。如果确认MDS/AML，则停用奥拉帕尼。
2肺炎使用奥拉帕尼治疗的患者中，发生肺炎(包括致命病例)的患者不到1%。如果患者出现呼吸困难、咳嗽和发烧等新的或恶化的呼吸道症状，或出现放射学异常，应中断奥拉帕尼治疗，并及时评估症状的来源。如果确诊为肺炎，应停止奥拉帕尼治疗，并给予适当治疗。
3胚胎*性根据奥拉帕尼的作用机制和动物试验的发现，它可以对孕妇造成胎儿伤害。向孕妇告知对胎儿的潜在危险和流产的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一剂奥拉帕尼后6个月内使用有效的避孕措施。根据遗传*性和动物生殖研究的结果，建议有生殖潜力或怀孕的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最后一剂奥拉帕尼后3个月内使用有效的避孕措施。
参考资料：