今天和大家介绍一个新药-依洛尤单抗注射液（Evolocumab，英文商品名Repatha，瑞百安）。
依洛尤单抗，年被美国食品药品监督管理局FDA和欧洲药品管理局EMA批准用于治疗成人家族性高胆固醇血症和临床动脉粥样硬化性心血管疾病。
年7月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准在国内上市，商品名为瑞百安，适用于成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；
年1月和11月又进一步增加用于成年人动脉粥样硬化心血管病患者和成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症HeFH）和混合型血脂异常患者的适应证，以降低心血管事件风险。
在了解这个药物之前，我们先来了解一下LDL-C是什么？
人体内有好的胆固醇和坏的胆固醇，LDL-C被称为体内的“坏胆固醇”，它是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要原因。研究发现，降低LDL-C可以显著降低ASCVD的发病率和死亡风险[1,3]。用于降胆固醇治疗的药物种类较多，近年来应用最普遍的是他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂如依折麦布。但是很多病人在大剂量他汀类药物治疗，甚至联用依折麦布，LDL-C仍不能降到理想水平。此外还有很多病人对他汀类药物治疗不耐受，主要表现为转氨酶升高，肌痛乏力，肌酶升高和肌溶解等。
所以，开发新型降脂药物迫在眉睫！
PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9）是近年来发现降低LDL-C的新靶点，依洛尤单抗是第一个被批准上市的PCSK9抑制剂。
作用机制依洛尤单抗是怎样降低LDL-C的呢？
肝细胞能够合成并且分泌低密度脂蛋白受体（LDLR），LDLR结合血液中的LDL-C，并且介导LDL-C进入肝细胞，并被溶酶体降解，而LDLR则能被再次循环利用。
所以LDLR数量越多，对于降低LDL-C越有效。
PCSK9也是由肝细胞合成分泌的，不过它会结合LDLR并且介导它的降解，所以PCSK9干扰了LDLR的再循环[2]。依洛尤单抗它是一个PCSK9抑制剂，它可以抑制PCSK9与LDLR的结合，使能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。
简言之，用依洛尤单抗抑制PCSK9可增加LDLR并降低LDL-C的血清浓度。
作用机制视频链接：使用方法：推荐每2周皮下注射mg或每月1次皮下注射mg。KasichayanulaS等人研究了26项全球临床研究提供了有关依洛尤单抗在体内的药代动力学和药效学特性的信息，发现依洛尤单抗能在3~4天达到最大药物血清浓度,估计绝对生物利用度为72%，有效半衰期为11-17天，可以在第12周达到稳定状态。
在成人受试者中，无论轻度/中度肝损害、肾损害或肾功能衰竭、体重、种族、性别或年龄，对LDL-C的药效学效应都没有临床意义上的差异。因此，不需要根据患者的具体情况调整剂量[3]。
临床研究FOURIER作为一项里程碑式研究，采用随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入心血管患者[1]（CVD）共名，这些患者虽然接受了中、高强度的他汀类药物或者依折麦布治疗，但其血脂水平控制仍不佳（LDL-C≥70mg/dL或non-HDL-C≥mg/dL）。该研究将患者随机分为依洛尤单抗治疗组（mg，q2w或mg，q4w）和安慰剂组。
治疗48周后，其结果显示：
●依洛尤单抗在他汀类药物基础上进一步降低低密度脂蛋白LDL-C水平平均达59%，这种影响持续不变，没有衰减的迹象。
●他汀类药物治疗的基础上加用依洛尤单抗显著降低了心血管事件的风险，心血管死亡、心肌梗死、中风、因不稳定心绞痛或冠状动脉血运重建住院的主要复合终点的风险降低了15%。临床上更严重的心血管死亡、心肌梗死或中风的次要终点的风险降低了20%[4]。
●而FOURIER研究的二次分析显示，在他汀类药物治疗中加入依洛尤单抗可使90％以上的患者LDL-C水平降低≥50％，99％以上的患者LDL-C水平降低≥30％。
这些发现支持了依洛尤单抗降低LDL-C水平的一致性[5]。
特殊人群用药
对于严重肝肾功能不全、妊娠及哺乳期患者,其临床应用安全性尚未明确。除非特殊情况，否则孕妇不应在孕期使用依洛尤单抗。
另外，对于肝、肾功能损害的人群，美国FDA和欧洲EMA批准的说明书给出的推荐有差异，详见表1。
表1依洛尤单抗在特殊人群中的使用推荐
特殊人群
美国FDA说明书
欧洲EMA说明书
中国NMPA
肝功能损害
轻度至中度肝功能不全(Child-PughA或B）的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全患者的数据
轻度肝功能不全（Child-PughA级）的患者无需调整剂量；尚未对患有严重肝功能不全（Child-PughC级）的患者进行研究
轻度至中度肝功能不全(Child-PughA或B）的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全（Child-PughC）患者的用药数据
肾功能损害
肾功能不全患者无需调整剂量
轻至中度肾功能不全患者无需调整剂量；严重肾功能不全或接受血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD）接受血液透析的患者不需要调整剂量
肾功能不全的患者无需调整剂量
适用人群
目前，依洛尤单抗已陆续经美国FDA、欧洲EMA和我国NMPA批准上市，各个国家批准的说明书的适应证范围不同，详见表2表2依洛尤单抗在各个国家/组织批准的适应证范围
批准机构
适应症
美国FDA说明书
1.对于已经确诊患有心血管疾病（CVD）的成年人，降低心肌梗塞，中风和冠状动脉血运重建的风险
2.原发性成年人高脂血症，(包括HeFH)：作为饮食疗法的补充，单独或与其他降脂疗法联合使用
3.纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：作为其他降脂疗法的补充
欧洲EMA说明书
1.在患有原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年人中，建议作为饮食的辅助手段：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药
2.纯合子家族性高胆固醇血症：适用于12岁及以上的成年人和纯合子家族性高胆固醇血症合并其他降脂治疗的青少年
3.成人ASCVD，通过降低LDL-C降低心血管风险：联合他汀类药物的最大耐受剂量±其他降脂疗法；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药
中国NMPA
1.成人ASCVD：与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或者不伴随其他降脂疗法或者在他汀类药物不耐受或者禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药
2.原发性高胆固醇血症(包括HeFH)和混合型血脂异常：可作为饮食的辅助疗法；在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药
3.成人或12岁以上青少年HoFH：可与饮食疗法和其他降脂疗法联用
不良反应
依洛尤单抗不良反应事件发生率与安慰剂相当，不增加新发糖尿病风险，不影响患者认知功能[4]。最常见的不良反应为鼻咽炎（12%）、注射部位反应（10.44%）、流感（8.71%）、神经系统不良反应（7.92%）及疲劳（6.44%）等,相比安慰剂组，PCSK9抑制剂显著增加疲劳及神经系统不良反应发生率（P0.05)[6]。指南推荐
1.美国心脏病学院（ACA）/美国心脏学会（AHA）胆固醇临床实践指南[7]推荐：
(1)对于极高风险的ASCVD患者中，在使用最大耐受他汀类药物和依折麦布治疗后LDL-C仍然≥70mg/dl（≥1.8mmol/L）,加用PCSK9抑制剂是合理的。但PCSK9抑制剂长期安全性（3年）尚不确定，基于年年中的PCSK9抑制剂价格计算，其成本效益较低。
(2)对于严重的原发性高胆固醇血症[（LDL-C≥mg/dl（≥4.9mmol/L）]，如果他汀类药物加依折麦布治疗后的LDL-C水平仍然≥mg/dl（≥2.6mmol/L），并且患者合并多种会增加ASCVD事件风险的危险因素，可考虑使用PCSK9抑制剂。但PCSK9抑制剂长期安全性（3年）不确定，基于年年中的PCSK9抑制剂价格计算，其成本效益较低。
2.年9月欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南建议[8]：对于极高危患者推荐LDL-C目标值＜1.4mmol/L且降幅≥50%。对于确认的ASCVD患者的二级预防里，极高危患者如果使用最大耐受剂量他汀类药物联合依折麦布仍未能使LDL-C达标，推荐联合PCSK9抑制剂（IA类推荐）。
3.中国胆固醇教育计划（CCEP）工作委员会调脂治疗降低心血管事件专家建议[9]：对于确诊的ASCVD的超高危患者，要求LDL?C1.4mmol/L（55mg/dl），可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，对于LDL?C基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗；如果使用他汀类药物联合依折麦布治疗LDL?C仍≥1.4mmol/L（55mg/dl），建议加用PCSK9抑制剂。如果预估他汀类药物加用依折麦布不能使患者LDL?C达标，也可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求LDL?C较基线值降低≥50%。
参考文献：[1]SilvermanMG,etal.AssociationBetweenLoweringLDL-CandCardiovascularRiskReductionAmongDifferentTherapeuticInterventions:ASystematicReviewandMeta-analysis[J].JAMA,,(12).
[2]陈文文,李振山,刘妍妍,等.PCSK9抑制剂依洛尤单抗在降低心血管事件风险中的研究进展[J].医院药学杂志,,40(03):-.
[3]KasichayanulaS,etal.ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamicsofEvolocumab,aPCSK9Inhibitor[J].ClinPharmacokinet,,57(7):-.
[4]SabatineMS,etal.EvolocumabandClinicalOut