编者按
泌尿外科医生学习联盟EAU指南中文版全文又来啦！
首部推出的是今年新出版女性非神经源性LUTS指南。该指南来自欧洲泌尿外科学会（EAU）女性非神经源性LUTS工作组，旨在对女性LUTS相关临床问题提供合理和实用的循证指导，重点在于评估和治疗，反映临床实践。最新版指南对年尿失禁指南的现有文本进行了重组和显著扩展，内容从“尿失禁”扩展至“女性非神经源性LUTS”，在重新分配后亦新增了一些章节（包括非产科瘘、女性膀胱出口梗阻[BOO]、膀胱活动低下[UAB]和夜尿症）。并且新版指南对于OAB（Overactivebladder，膀胱过度活动症）综合征受试者和女性BOO（Bladderoutletobstruction，膀胱出口梗阻)诊断和治疗小组进行了多项新发系统综述。本期为大家带来疾病管理章节中的药物管理部分的中文版。
诊断女性非神经源性LUTS指南（1）膀胱过度活动症
女性非神经源性LUTS指南（2）4.1.4.2药物管理4.1.4.2.1抗胆碱能药物
抗胆碱能（抗*蕈碱）药物是目前治疗OAB的主要药物。它们的不同之处在于它们的药理学特征，如胆碱能受体（M受体）亲和力及其他特性，它们的药代动力学特性，如脂溶性和半衰期等。
由于缺乏标准定义，故OAB的治愈或好转的评估较为困难。一般而言，系统评价指出，药物的总体治疗效果通常较小，但优于安慰剂。此外，一些随机对照试验（RCT）将尿失禁（Urinaryincontinence，UI）而非急迫性尿失禁（Urgencyurinaryincontinence，UUI）作为终点事件。使用抗胆碱能药物时口干是最常见的副作用，还可能发生便秘、视力模糊、疲乏和认知功能障碍等。
速释(Immediate-release，IR)抗胆碱能制剂提供了最大的剂量灵活性，包括超说明书中的“按需”使用。由于药代动力学不同，速释制剂比缓释(Extendedrelease,ER)制剂有更大的副作用发生风险。为奥昔布宁开发的透皮给药系统(Transdermaldeliverysystem,TDS)和凝胶提供了进一步的替代制剂。
回顾了七篇关于个体抗胆碱能药物与安慰剂的系统回顾。大多数的研究对象为平均年龄55到60岁之间的患者。审查的证据是一致的，表明与安慰剂相比，抗胆碱能药物的ER和IR制剂均可可提供具有临床意义的OAB短期改善率。总体而言，IR制剂的副作用往往多于ER制剂。
项随机对照试验的META分析比较了抗胆碱能药物与安慰剂或其他抗胆碱能药物的疗效。结果显示，除咪达那新外，所有抗胆碱能药物均可显著的改善或治愈女性和男性的OAB症状。
UUI治愈被认为是最重要的预后指标。表1显示了系统回顾的结论。总之，与安慰剂相比，获得UUI治愈结局的每种药物均显示出优效性，但绝对效果较小。有限的证据表明，对一线抗胆碱能治疗无应答的患者可能对较高剂量或其他类型的抗胆碱能药物有应答。不良事件的风险通常表现为因不良事件而退出试验，尽管这并不反映临床实践。
达非那新的治愈率未纳入美国(U.S.)医疗保健研究和质量机构(AHRQ)审查。达非那新组的控尿率为29-33%，而安慰剂组为17-18%。与安慰剂和其他口服制剂相比，奥昔布宁透皮制剂显著改善了尿失禁发作次数和尿频情况，但未将尿失禁的治愈作为一种结局进行报道。
奥昔布宁外用凝胶在改善UUI方面优于安慰剂，治愈的受试者比例更高。
表1：报告了这些结局的RCT中抗胆碱能药物的治愈率和停药率总结药物
编号的研究
n
RR(95%CI)
（固化UI）
NNT(95%CI)
（实现UI的一次治愈）
尿失禁治愈
非索罗定
2
2,
1.3(1.1–1.5)
8(5–17)
奥昔布宁（包括IR）
4
1.7(1.3–2.1)
9(6–16)
丙哌维林（包括IR）
2
1.4(1.2–1.7)
6(4–12)
索利那新
5
6,
1.5(1.4–1.6)
9(6–17)
托特罗定（包括IR）
4
3,
1.2(1.1–1.4)
12(8–25)
曲司溴铵（包括IR）
4
2,
1.7(1.5–2.0)
9(7–12)
因不良事件而停药
RR(95%CI)
（中止）
NNT(95%CI)
（1例停药）
达非那新
7
3,
1.2(0.8–1.8)
非索罗定
4
4,
2.0(1.3–3.1)
33(18–)
奥昔布宁（包括IR）
5
1,
1.7(1.1–2.5)
16(8–86)
丙哌维林（包括IR）
2
1,
2.6(1.4–5)
29(16–77)
索利那新
7
9,
1.3(1.1–1.7)
78(39–)
托特罗定（包括IR）
10
4,
1.0(0.6–1.7)
曲司溴铵（包括IR）
6
3,
1.5(1.1–1.9)
56(30–)
CI=置信区间；IR=速释；n=患者人数；NNT=治疗人数；UI=尿失禁；RR=相对风险。
4.1.4.2.1.1不同抗胆碱能药物的比较不同抗胆碱能药物疗效和副作用的头对头比较试验在实践中的决策是有意义的。
一项META分析结果显示，对于OAB治愈或改善，无明确的最佳抗胆碱能制剂。达非那新(40%)、托特罗定（IR）和奥昔布宁（ER）（各13%）在间接比较中的评分最高。非索罗定和奥昔布宁（IR）比奥昔布宁（透皮）和托特罗定（ER）更有效。抗胆碱能药物在排尿和UI结局方面无临床显著差异。
另一个53项的RCT的META分析比较了索利那新5mg与其他口服抗胆碱能药物治疗成人OAB症状的疗效和耐受性。结果表明，索利那新5mg/日对减少UUI发作的疗效明显优于托特罗定4mg/日，但对排尿发作的疗效明显低于索利那新10mg/日。与其他抗胆碱能药物相比，索利那新5mg/日的口干风险显著降低，但视力模糊、便秘的风险无显著差异。
值得注意的是，该类别中几乎所有的主要研究均由行业赞助。试验组的方案中通常包括剂量上调，但对照药物组不包括。一般而言，这些研究旨在获得监管批准。它们的治疗持续时间较短（12周），主要结局为OAB症状的变化，而不是UUI的治愈或改善，通常将其作为次要结局进行分析。这些试验在现实生活实践中的临床效用值得商榷。大多数试验的质量为低或中等。年AHRQ审查包括阐述抗胆碱能药物比较的特定章节（表1）。
单一抗胆碱能药物对QoL的改善程度不显著优于其他药物。口干是最常见的不良反应。良好的证据表明，一般而言，任何药物的较高剂量可能与较高的不良事件发生率相关。此外，短效药物和长效药物的ER制剂的口干发生率通常低于IR制剂。奥昔布宁IR的口干发生率高于托特罗定IR和曲司溴铵IR，但低于达非那新15mg/日。总体而言，奥昔布宁ER的口干发生率高于托特罗定ER，但中度或重度口干的发生率相似。与奥昔布宁IR和托特罗定ER相比，奥昔布宁透皮贴剂的口干发生率较低，但因皮肤不良反应导致的总体停药率较高。索利那新10mg/日的口干发生率高于托特罗定ER。非索罗定8mg/日的口干发生率高于托特罗定4mg/日。总的来说，无论口干发生率的差异如何，均观察到相似的停药率（当证据与特定剂量水平相关时，给出的剂量通常来自具有剂量递增要素的试验）。
4.1.4.2.1.2抗胆碱能药物与保守治疗OAB患者药物与保守治疗的选择是一个重要问题。可获得超过项RCT和高质量综述。其中大部分是独立研究。美国HTA发现试验质量为低或中等。综述的主要重点是比较用于治疗UUI的不同药物。在一项研究中，与奥昔布宁相比，多组分行为改变显著降低了尿失禁发作，与药物治疗相比，患者对行为的满意度更高。
与索利那新单药治疗相比，BT联合索利那新在治疗女性OAB患者的控尿方面没有额外获益。最近一项关于在女性UI其他活性治疗中添加PFMT的获益的Cochrane综述显示，没有足够的证据表明在药物治疗中添加PFMT有任何获益。
一项RCT报告了经皮神经电刺激(T-PTNS)或奥昔布宁对QoL的改善。一项研究比较了有OAB症状和/或UUI的女性患者中托特罗定ER与经阴道/肛门直肠ES的疗效，但UI的结果无差异。
4.1.4.2.1.3抗胆碱能药物：依从性和持续性大多数抗胆碱能药物研究为短期研究（12周）。故认为临床试验中的依从性远高于临床实践。已对该主题进行了审查，以制定这些指南的先前版本。非索罗定8mgRCT的两项开放标签扩展研究显示，2年时的依从率为49-84%。研究的主要药物为奥昔布宁和托特罗定IR和ER。12个月时，托特罗定的不持续率较高，奥昔布宁的不持续率尤其高(68-95%)。
5篇文章报告了“至停药的中位天数”，但随访期从30天至50天不等。在提供免费药物的*队卫生系统中，至停药的中位时间延长至天。
开放标签扩展人群的依从性/持续性数据存在疑问，因为可以认为这些患者是根据其依从性自我选择的。一项纵向疾病分析仪数据库研究表明，抗胆碱能药物治疗后停药率在1年时为74.8%，至3年时上升为87%。
几项RCT试图确定与抗胆碱能药物低/低依从性或持续性相关的因素。这些被确定为：
?疗效较差(41.3%)；
?不良事件(22.4%)；
?费用(18.7%)，因为当为患者免费提供药物时，可观察到依从率升高。
依从性差的其他原因包括：
?IRvs.ER制剂；
?年龄（年轻人中的持续性较低）；
?不切实际的治疗期望；
?性别分布（女性患者依从性/持久性更好）；
?种族组（非裔美国人和其他少数民族更有可能停止或转换治疗）。
4.1.4.2.1.4抗胆碱能药物的证据和建议总结
证据总结
LE
在OAB/UUI的治愈或改善方面，没有抗胆碱能药物明显优于另一种药物。
1a
较高剂量的抗胆碱能药物可更有效地改善OAB症状，但副作用风险也相应更高。
1a
与速释制剂相比，每日一次（缓释）制剂的不良事件发生率较低，但临床试验中报告的停药率相似。
1b
在选定的患者中，抗胆碱能药物的剂量递增可能改善治疗效果，但预期不良事件的发生率会更高。
1b
与口服抗胆碱能药物相比，奥昔布宁透皮贴剂的口干发生率更低，但因皮肤反应而停药的发生率更高。
1b
没有一致的证据表明药物治疗OAB优于保守疗法。
1b
行为治疗的患者满意率可能高于药物治疗。
1b
尚无充分证据表明在药物治疗OAB的基础上加用PFMT可获益。
1b
由于疗效较差、不良事件和/或成本，抗胆碱能治疗的依从性较低，并随时间推移而降低。
2a
大多数患者将在头3个月内就停用抗胆碱能药物。
2a
建议
强度等级
为保守治疗失败的膀胱过度活动症(OAB)成人患者提供抗胆碱能药物。
强
尽可能考虑使用抗胆碱能药物的缓释制剂。
强
如果证明抗胆碱能治疗无效，则考虑剂量递增或提供替代抗胆碱能制剂或米拉贝隆或联合治疗。
强
鼓励对接受抗胆碱能药物治疗OAB的患者进行早期回顾（疗效和副作用）。
强
4.1.4.2.2β-3受体激动剂米拉贝隆是首个用于临床的β-3激动剂。β-3肾上腺素受体是逼尿肌平滑肌细胞上表达的主要β受体，其刺激被认为可诱导逼尿肌松弛。维贝格龙是另一种在一些国家出售的β-3激动剂。
米拉贝隆已在行业申办的II期和III期试验中进行了评价。评估米拉贝隆临床有效性的3项系统评价报告，米拉贝隆25、50和mg剂量可使UI发作、UUI发作和排尿频率的减少显著优于安慰剂，常见不良事件发生率无差异。在大多数试验中，干燥的发生率安慰剂组为35-40%，米拉贝隆组为43-50%。在所有试验中，仅UI改善的统计学显著差异一致，但UI治愈的统计学显著差异不一致。无论患者既往是否尝试过抗胆碱能药物，均发现UI发作频率和排尿/24小时的改善相似。一项系统性回顾分析表明，米拉贝隆在减少UUI发作方面与大多数抗胆碱能药物同样有效。
米拉贝隆组中最常见的治疗不良事件为高血压(7.3%)、鼻咽炎(3.4%)和尿路感染（UTI）(3%)，总体发生率与安慰剂组相似。
在一项为期12个月的米拉贝隆50/mg与托特罗定ER4mg的主动随机对照试验中，所有组在12周时观察到的疗效改善在12个月的评估中持续。米拉贝隆50mg、mg和托特罗定4mg组在12个月的评估中报道的干燥率分别为43%、45%和45%。RCT的事后分析表明，观察到的OAB严重程度参数的临床改善可转化为HRQoL的改善，且在UI严重程度更高的患者中疗效得以维持。
在高达mg剂量下，未观察到心电图QTc间期延长风险和眼内压升高；然而，这些试验排除了伴有不受控制的高血压或心律失常的患者。不同剂量的米拉贝格隆的不良反应的发生率没有显著差异。应告知同时服用某些药物（如美托洛尔）的患者，由于存在共同的代谢途径，可能需要调整这些药物的用量。对于同时需服用美托洛尔的患者，应在开始服用米拉贝隆后监测血压，如有必要，可能需要改变美托洛尔的用量。
在12个月时，观察到托特罗定和米拉贝隆的依从性相当（5.5%和3.6%），但托特罗定组口干的发生率明显更高。在米拉贝隆治疗的患者中，客观结局指标的改善与临床相关PROM（膀胱过度活动症问卷[OAB-q]和患者对膀胱疾病的感知[PPBC]）直接相关。来自加拿大私人药物计划大型数据库的数据表明，与抗胆碱能药物相比，米拉贝隆的依从率更高。
在对索利那新5mg单药治疗反应不充分的患者中进行的一项RCT表明，与索利那新剂量递增相比，米拉贝隆50mg联合治疗达到UI有临床意义改善的几率更高。
4.1.4.2.2.1米拉贝隆的证据和建议总结证据总结
LE
米拉贝隆优于安慰剂，在改善OAB/UUI症状方面与抗胆碱能药物同样有效。
1a
米拉贝隆组的不良事件发生率与安慰剂组相似。
1a
与索利那新剂量递增相比，索利那新5mg治疗不充分的患者可能从加用米拉贝隆中获益更多。
1b
建议
强度等级
为保守治疗失败的膀胱过度活动症妇女提供米拉贝隆作为抗胆碱能药物的替代药物。
强
4.1.4.2.3抗胆碱能药物和β-3受体激动剂：老年人和认知已在OAB老年人中进行了试验。该患者人群的注意事项包括老年OAB的多因素病因、合并症（如认知障碍）、联合用药的影响和不良事件的风险。抗胆碱能药物对认知的影响已进行了更详细的研究。
系统综述纳入了抗胆碱能药物在老年患者中的疗效和安全性章节。年的一篇系统性综述发现了关于抗胆碱能药物对认知影响尚无定论。
最近两项纵向队列研究显示，在使用抗胆碱能药物的患者发生认知功能恶化，中枢神经系统（Centralnervoussystem，CNS）代谢的改变与脑萎缩相关。一般而言，专门批准用于OAB治疗的抗胆碱能药物对特定患者队列的长期影响知之甚少。
奥昔布宁：有证据表明，奥昔布宁IR可能导致/加重成人的认知功能障碍。一项奥昔布宁外用凝胶治疗一周后