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历史的车轮滚滚向前，未来势不可挡！药物留存率是可以同时评价药物在真实世界疗效和安全性的综合指标，而白介素17抑制剂（IL-17i）和TNF-α抑制剂（TNFi）治疗中轴型脊柱关节炎（axSpA）的药物留存率对比目前尚缺乏数据，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会收录的一项回顾性研究（摘要号：AB；下文称为AB）探讨了这一问题[1]。看似真实的谬论AB纳入了例启动TNFi或IL-17i治疗的axSpA患者，结果表明，TNFi和IL-17i的中位药物留存时间分别为18个月和12个月，随访3年时，两组的治疗中断率分别为20.8%（42/）vs.52.4%（88/）。由此不难看出，TNFi的药物留存率看似是优于司库奇尤单抗的，然而事实真是如此吗？我们知道，在科学研究中，研究结果对比需要建立在基线对等的基础之上；而在该研究中，两组患者并不具有可比性。该研究中司库奇尤单抗组的生物制剂初治患者比例明显低于TNFi（8.9%vs.57.4%），也就是说，司库奇尤单抗组的大部分患者既往已经使用过至少一种甚至多种其他生物制剂治疗，但失败了（图1）；所以，司库奇尤单抗组患者在临床上属于相对更加难以治疗的患者。这才是导致其疗效及药物留存率低于TNFi组的真正原因（大部分均为生物制剂初治患者）。图1司库奇尤单抗和TNFi作为一线治疗的比例
而多项研究均发现[2-3]，生物制剂初治患者的药物留存率显著高于后续治疗患者，由此不难看出，如直接将两组既往生物制剂用药史不同质的样本进行对比，得出的结论是有偏倚的。站在同一起跑线上的比赛那么，在未经生物制剂治疗的情况下，即作为一线治疗时，司库奇尤单抗和TNFi的药物留存率孰优孰劣？对于这一问题，目前尚缺乏直接对比的研究，但是在同一组织、地区进行的同质性相对较高的研究，可进行间接对比。欧洲脊柱关节炎协作网络（EuroSpAResearchCollaborationNetwork）进行了两项多中心的真实世界研究[3-4]，分别评价了TNFi（12个国家）和司库奇尤单抗（13个国家）治疗axSpA的药物留存率，这两项研究的基线相近（见表1），因此具有较高的可比性，这里仅提取既往无生物制剂用药史患者的数据，做一对比（见图2）。表1EuroSpA两项真实世界研究中生物制剂初治患者的基线特征对比
图2司库奇尤单抗[3]对比TNFi[4]治疗生物制剂初治axSpA的药物留存率（1年)
由EuroSpA两项研究的间接对比数据可知，在未经生物制剂治疗的背景下，司库奇尤单抗的1年药物留存率为84%，与TNFi的留存率相当。因为该组数据样本量还不够大，目前与TNFi留存率孰优孰略还不能确定，需要更大样本的研究对留存率问题进一步探讨。此外，一项系统综述对多项研究进行合并分析，分别得出了5种TNFi的1年药物留存率，均在80%左右，不过该研究仅纳入了强直性脊柱炎（AS）患者。而放射学阴性axSpA（nr-axSpA）患者的TNFi药物留存率往往低于AS患者[4]，因此实际上，axSpA患者对各TNFi的留存率会低于此值。但即使在有可能高估各TNFi治疗axSpA药物留存率的情况下，其与司库奇尤单抗对比仍未见优势（见图3）。图3司库奇尤单抗[3]和TNFi[2]各药物治疗生物制剂初治AS或axSpA的药物留存率对比（1年）
既然司库奇尤单抗对比TNFi的药物留存率并无劣势，那是AB研究本身存在问题吗？并不是。该研究并未进行两药留存率的直接对比，其对二者孰优孰劣也只字未提；只是通过对比两药作为一线治疗的比例，得出了司库奇尤单抗一线用药较TNFi明显不足的结论。
历史的车轮滚滚向前，未来可期！IL-17i一线用药不足的问题确实值得引人深思，究其原因，或许可以用美国风湿病学会（ACR）指南推荐中的一段话来解释：推荐TNFi优先于IL-17i仅是因为TNFi临床使用经验更丰富，临床对其长期安全性和*性更熟悉[5]；而不是因为有明确的循证证据。
尽管目前尚缺乏直接比较司库奇尤单抗和TNFi治疗axSpA或AS疗效优劣的头对头研究数据，但已有方法学良好的间接对比研究出现。
一项研究对比了MEASURE1/2研究（合并）和ATLAS研究的数据[6]，结果表明，司库奇尤单抗和阿达木单抗治疗AS第12周的安慰剂调整ASAS20/40应答率并无显著差异，而在无安慰剂调整的情况下，司库奇尤单抗的第12周ASAS20/40应答率高于阿达木单抗。
与此同时，一项比较司库奇尤单抗和阿达木单抗生物类似物的头对头研究[7]（SURPASS研究）也正在进行，期待该项研究为我们提供更多直接对比证据。
小结综上所述，研究结果对比应建立在基线对等的基础之上；根据EuroSpA进行的两项同质性较好的真实世界研究，司库奇尤单抗的药物留存率可能较TNFi更具优势。虽然目前尚缺乏直接对比数据，但已有头对头研究正在进行中。随着循证证据的不断积累，以及临床使用经验的不断增加，相信IL-17i将越来越多被作为优选生物制剂使用！
李学义教授药物留存率是指在一定时间内保持使用同一药物的患者比例，它被认为是反映药物整体疗效、安全性以及耐受性的综合指标。除了疗效和安全性外，药物的可及性、治疗管理的难易程度、医患偏好等都是留存率的影响因素。此外，药物留存率还受到替代治疗方案数量和治疗人群变化的影响。
AS作为一种慢性进展性疾病，治疗目标不仅包括缓解症状、降低疾病活动度并维持缓解或维持低疾病活动度，还包括抑制结构破坏、保留功能和提高长期生活质量。因此，单纯地实现疾病缓解还远远不够，长期维持治疗对于控制病情、延缓疾病进展和实现远期达标至关重要。在真实治疗场景下，起始治疗选择一种长期留存率高的生物制剂是关键。在随机对照研究中，TNFi和IL-17i均表现出治疗AS的有效性和安全性。然而，TNFi的有效性在现实环境中似乎随着时间的推移而减弱。由于研究人群和纳入标准的异质性，比较不同研究的治疗结果具有挑战性，通常无法得出有效的结论。直接比较IL-17i和TNFi在头对头设计中作为axSpA一线生物制剂治疗的疗效以及更多关于IL-17i的长期有效性观察研究是非常有必要的。在axSpA生物制剂的治疗留存率方面，通常作为一线生物制剂使用的留存率会高于二线或三线生物制剂使用的留存率，TNFi和IL-17i均不外如是，现有的研究数据也证实了这一特点。由此可见，司库奇尤单抗在axSpA日常管理中也可以作为一线bDMARD使用。当然，我们仍然期待更多头对头研究或长期对照研究来确定包括IL-17i和TNFi在内的不同生物制剂的药物留存率以及影响药物留存率的相关因素（如吸烟、体重、性别、CRP、骨赘形成及不良事件等），从而在与患者共同决策治疗选择时有更多参考。正在进行的SURPASS研究，将为我们提供更多直接对比证据，也会为IL-17i成为一线生物制剂提供更多数据支持。专家简介李学义教授西安医院风湿免疫科主任副主任医师、副教授中国医师协会风湿免疫分会委员中国医师协会风湿免疫分会骨松学组委员中国医促会风湿免疫分会委员陕西省医师协会骨松分会副主委陕西省医师协会风湿病分会常委陕西省临床免疫学分会常委、秘书长陕西省医学会风湿病学分会委员主持国科金面上项目2项、陕西省科技攻关项目1项，医院学科助推计划2项，二附院新技术项目1项，参与国科金重点项目、项目、项目、国家新药创制等国家级课题12项发表论文30余篇，其中SCI论文15篇主编、副主编专著4部，申请专利3项参考资料：[1]DelepineT.etal.AB?DRUGSURVIVALOFTNFiANDSECUKINUMABINAXIALSPONDYLARTHRITIS:AREAL-WORLDMULTICENTRICCOHORTOFPATIENTS.AnnalsoftheRheumaticDiseases80,-,doi:10./annrheumdis--eular.().[2]Yu,CL,YangCH,ChiCC.DrugSurvivalofBiologicsinTreatingAnkylosingSpondylitis:ASystematicReviewandMeta-analysisofReal-WorldEvidence.BioDrugs34,-,doi:10./s---x(0).[3]MichelsenB.etal.Drugretention,inactivediseaseandresponseratesinpatientswithaxialspondyloarthritisinitiatingsecukinumabtreatment:routinecaredatafrom13registriesintheEuroSpAcollaboration.RMDOpen6,doi:10./rmdopen-0-(0).[4]?rnbjergLM.etal.Treatmentresponseanddrugretentionratesinbiologic-na?vepatientswithaxialspondyloarthritisinitiatingTNFitreatment:routinecaredatafrom12registriesintheEuroSpAcollaboration.AnnRheumDis78,-,doi:10./annrheumdis--().[5]WardMM.etal.UpdateoftheAmericanCollegeofRheumatology/SpondylitisAssociationofAmerica/SpondyloarthritisResearchandTreatmentNetworkRe